Монотерапия таргетами — эпоха прошлого или настоящего?

Иммунотерапия вошла в стандарты первой линии терапии метастатического почечно-клеточного рака промежуточного и неблагоприятного прогноза, намечен тренд на ее применение и при благоприятном прогнозе. Остается ли место таргетной терапии и какова ее роль в обозримом будущем — в экспертном мнении с учетом ключевых мировых исследований и собственного опыта.

С 2006 года для системной терапии рака почки зарегистрировано 11 препаратов, относящихся к группам анти-VEGF (ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторам сигнального пути mTOR и ингибиторам иммунных контрольных точек. Препараты анти-VEGF подавляют формирование сосудов и тем самым препятствуют васкуляризации опухоли, из-за чего она «задыхается». Ингибиторы сигнального пути mTOR подавляют клеточный рост и выживание, а ингибиторы иммунных контрольных точек «обезоруживают опухоль» перед естественным противоопухолевым иммунитетом. 

Большинство препаратов применялись в качестве монотерапии. Однако с 2018 года после публикации данных CheckMate 214 комбинация ниволумаба и ипилимумаба вошла в стандарты лечения метастатического рака почки у пациентов с неблагоприятным и промежуточным прогнозом. Еще несколькими годами ранее ингибитор иммунных контрольных точек ниволумаб сместил эверолимус в третью линию, став стандартом лечения пациентов, прежде пролеченных ингибиторами ангиогенеза. 

Надо заметить, что несколько лет назад, при появлении ингибиторов иммунных контрольных точек в онкоурологии, Б. Эскудиер отметил, что ни сейчас, ни в обозримом будущем невозможно будет отказаться от ингибиторов ангиогенеза. Дело в том, что рак почки был и остается рекордно васкуляризированной опухолью и занимает ведущую позицию по экспрессии фактора роста сосудистого эндотелия — VEGF. В большинстве случаев проангиогенный механизм запускается инактивацией гена VHL (von Hippel-Lindau), из-за чего увеличивается интенсивность транскрипции VEGF, PDGF, TGFα и других ангиогенных факторов. Но ключевую роль в ангиогенезе ПКР играет все-таки VEGF — связываясь с VEGFR2, он инициирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, улучшает их выживаемость и увеличивает проницаемость сосудов. 

Поэтому ингибирование белков семейства VEGF и связанных с ними сигнальных путей — это основная мишень при терапии рака почки. И данная мишень не может утратить свою актуальность даже с появлением абсолютно новых классов препаратов и/или выявлении дополнительных механизмов патогенеза. Тогда эксперт отметил, что, вероятнее всего, ингибиторы ангиогенеза будут применяться в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек. 

В комбинации с таргетами 

Замеченное Б. Эскудиером было продемонстрировано в 2018 году на ведущих мировых онкологических конгрессах. Значимое увеличение выживаемости без прогрессирования и в два раза большая частота объективных ответов — таковы результаты рандомизированного исследования III фазы JAVELIN Renal 101, в котором у больных с метастатическим светлоклеточным раком почки стандартную терапию сунитинибом сравнили с комбинацией авелумаба (ингибитор PD-L1) и акситиниба (ингибитор VEGFR). 

Эксперты отметили, что столь успешное применение ингибиторов ангиогенеза и иммунных контрольных точек в онкологии зарегистрировано впервые. Так, именно в JAVELIN Renal 101 частота объективных ответов составила ранее недостижимые 55,2% в сравнении с 25,5% в контрольной группе. Для сравнения: в исследовании CheckMate 214 (ниволумаб+ипилимумаб в группе плохого и промежуточного прогноза) частота объективных ответов была 42%, а в исследовании IMmotion151 (атезолизумаб+бевацизумаб) — 37%. 

Эксперты, принявшие участие в дискуссии на ESMO, отметили, что с большой вероятностью стандарт лечения пациентов с благоприятным прогнозом изменится, в то время как в лечении больных с промежуточным и неблагоприятным прогнозом комбинация ипилимумаба и ниволумаба, вероятнее всего, останется основной опцией, заменившей утвержденное ранее лечение темсиролимусом. 

Исследование KEYNOTE-426 было анонсировано в ходе конгресса ESMO, однако его результаты до сих пор опубликованы лишь в материалах фармацевтической компании. В настоящее время в пресс-релизе компании отмечено, что комбинация пембролизумаба и акситиниба в сравнении с сунитинибом показала улучшение результатов по всем первичным конечным точкам (общая и безрецидивная выживаемость), помимо этого было выявлено повышение частоты объективных ответов на лечение. По всей видимости, эти данные будут подробно доложены на предстоящих профессиональных конгрессах. 

Обращают на себя внимание и попытки применения в первой линии иммунотерапии в монорежиме. Так, на конгрессе ASCO в 2018 году были доложены результаты исследования KEYNOTE-427 — в этом протоколе оценивалась эффективность пембролизумаба при светлоклеточном метастатическом почечноклеточном раке у 217 пациентов, ранее не получавших лечение. Объективный ответ в общей популяции составил 38,2%, в группах промежуточного и благоприятного прогноза — 42% и 32% соответственно. В подгруппе пациентов с положительным PD-L1-статусом (CPS ≥ 1) объективный ответ составил 50%. 

На настоящий момент намечен тренд применения иммунотерапии в комбинации с ингибиторами ангиогенеза — уже изучаются комбинации кабозантиниб+ниволумаб в сравнении с сунитинибом (NCT03141177, BMS-9ER) и ленватиниб+пембролизумаб в сравнении с группами применения сунитиниба и ленватиниба в комбинации с эверолимусом (NCT02811861, CLEAR). 

Хотим обратить внимание, что все перечисленные протоколы исследуют возможность применения иммунотерапии (в монорежиме или в комбинации с ингибиторами ангиогенеза) в первой линии терапии. 

На мой взгляд, при комбинированном лечении в первой линии мы можем столкнуться с проблемой выбора второй линии — если пациент уже получил лечение ингибиторами ангиогенеза и иммунотерапию, то, что ему предложить впоследствии — непонятно. Данный вопрос пока открыт и для мирового научного сообщества, что было подчеркнуто в ходе ежегодного конгресса ESMO при обсуждении представленных выше результатов. 

Монотерапия в прошлое? 

Солидные опухоли зависят от ангиогенеза. Опухолевые клетки и эндотелиальные клетки новых кровеносных сосудов формируют высокоинтегрированную экосистему, в которой митотический индекс двух клеточных популяций зависит друг от друга. 

Эти наблюдения, сделанные Дж. Фолкманом в начале 70-х годов, стали основой теории ангиогенеза и поиска субстанций, которые позволяют опухоли управлять неоангиогенезом. Препараты, ингибирующие неоангиогенез, длительное время оставались единственным возможным вариантом системной терапии метастатического почечно-клеточного рака и впервые позволили рассматривать метастатический почечно-клеточный рак как хроническое заболевание. 

Не могу не согласиться с мнением Bruce R. Zetter, считающим, что Дж. Фолкману просто не посчастливилось дожить до вручения Нобелевской премии, которую, несомненно, заслуживают работы по неоангиогенезу и созданные на ее основе многочисленные лекарственные средства. 

Сейчас же, исходя из данных по применению ингибиторов контрольных иммунных точек, за которые в ушедшем году и была вручена Нобелевская премия, монотерапия ингибиторами ангиогенеза уходит в прошлое. С научной точки зрения это действительно так. Но в этом видится расцвет, в том числе и в практике применения антиангиогенной терапии, но уже не в качестве самостоятельной терапии. 

Однако какими бы ни были достижения фармакологии, специалистам все же приходится считаться с «практическими условностями лечения» — в частности, с финансовой токсичностью (financial toxicity). Этот термин вошел в онкологию из экономики и политики и означает выраженные в денежных единицах финансовые потери пациента, связанные с противоопухолевым лечением. Такие потери могут приводить к страданиям пациента, сравнимым с физическими страданиями, и к ухудшению результатов лечения. И хотя соответствующими данными не обладаем, вряд ли ошибемся, утверждая, что на настоящий момент для российских пациентов финансовая токсичность иммунотерапии слишком высока. 

Нельзя забывать и о доступности лечения. На настоящий момент в РФ доступность ингибиторов иммунных точек и готовность специалистов к их применению достаточно низкая. Это связано с новизной препаратов, их стоимостью и наличием ряда нерешенных или неоднозначных клинических вопросов, связанных с управлением нежелательными явлениями, их мониторированием, принятием решения о прекращении или продолжении терапии при наличии или отсутствии ответа на лечение. 

Кроме того, как отмечено неоднократно на мировых профессиональных конгрессах, отвечает на терапию ингибиторами контрольных точек абсолютное меньшинство пациентов — в этой связи остается открытым и вопрос применения маркеров для выделения той группы пациентов, для которых применение новой терапии будет наиболее целесообразным. 

Уверен, что на настоящий момент в рамках существующей системы здравоохранения оптимизм относительно применения ингибиторов иммунных контрольных точек и пересмотра стандартов лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком можно назвать несколько преждевременным. Ингибиторы ангиогенеза применялись и еще будут применяться в монорежиме в качестве первой линии терапии пациентов как благоприятного, так и промежуточного и неблагоприятного прогнозов. Полагаю, что данный вариант лечения несправедливо считать устаревшим или уже ушедшим в прошлое. 

Несмотря на формирование новых стандартов и трендов в лечении метастатического почечно-клеточного рака, монотерапия ингибиторами ангиогенеза не должна расцениваться как устаревший или малоэффективный вариант лечения. Нельзя сбрасывать со счетов хорошо зарекомендованные и доступные нам препараты.

Личный опыт 

В России в 2016 году выявлено 23 908 больных со злокачественными образованиями почки. По темпу прироста за период 2006– 2016 гг. среди злокачественных новообразований почечно-клеточный рак устойчиво занимает одно из ведущих мест (28,61%).

Стандартизированный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки в 2016 году составил 10,09 на 100 тыс. населения. 

Причина роста заболеваемости, в том числе в улучшении ранней диагностики — около 50–60% пациентов при первичном обращении имеют локализованную стадию заболевания. Тем не менее более 50% пациентов в дальнейшем нуждаются в системном лечении. Наиболее частыми локализациями метастатических очагов являются легкие (55%), лимфатические узлы (34%), кости (32%), печень (32%), надпочечники (19%), контрлатеральная почка (11%) и головной мозг (5,7%). 

На базе ГБУЗ «Тамбовский областной онкологический клинический диспансер» и ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина Минобрнауки России» было проведено исследование, целью которого стало изучение эффективности таргетного препарата пазопаниба с определением воздействия на метастатические очаги различных локализаций. 

Следует отметить, что пазопаниб по эффективности не уступает другим таргетным препаратам, в т.ч. сунитинибу. Данное утверждение хорошо известно онкоурологам и не требует дополнительных обоснований. Кроме того, пазопаниб обладает относительно благоприятным профилем токсичности, что делает возможным его применение даже для лечения пожилых людей, пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующей кардиологической патологией или нарушением функции печени. А по результатам исследования PIESCES, в котором сравнивались препараты пазопаниб и сунитиниб, было установлено, что 70% пациентов и 61% врачей предпочли продолжать терапию пазопанибом, 75% больных отметили улучшение качества жизни на фоне проводимой терапии пазопанибом. 

В связи со сказанным, в нашем исследовании возраст не был ограничением для включения в протокол: трое пациентов были старше 70 лет, медиана возраста составила 61,2 года. Показанием для включения в исследование являлся метастатический рак почки, благоприятный или промежуточный прогноз по шкале Motzer, ECOG — 0–2 балла. 

Всего в исследование вошли 15 пациентов, из них: метастазы в легкие установлены у 6 больных, в легкие и головной мозг — у 1, в легкие и надпочечники — у 2, в надпочечники и единственную почку — у 1, в надпочечник — у 1, в поджелудочную железу и единственную почку — у 1, в головной мозг — у 1, в лимфоузлы шеи и надключичной области — у 1, в кости таза и правое бедро — у 1. 

Тринадцать пациентов получили хирургическое лечение в виде нефрэктомии, 2 пациента без хирургического лечения: 1 пациент — билатеральный рак, 2-й — по причине отказа от хирургического лечения. У 13 пациентов установлен светлоклеточный почечно-клеточный рак. Распределение пациентов по степени дифференцировки опухоли: высокодифференцированные — 3, умеренно дифференцированные — 6, низкодифференцированные — 4, не установлено — 2. 

Подробные данные по каждому из клинических случаев представлены в журнале «Онкоурология» (№4, 2018 г.). В данном материале хочу отметить, что у всех пациентов был получен объективный ответ на лечение: полный ответ у 1 пациента, имеющего метастазы в легкие, в пяти случаях — частичный ответ, в семи — стабилизация процесса. 

В двух случаях наблюдалось прогрессирование в виде рецидива метастатического очага в головной мозг, что потребовало повторного хирургического лечения. В одном случае время до прогрессирования составило 18 месяцев, в другом — 8 месяцев. Время полного ответа составило 6 месяцев, время стабилизации — 3 месяца. 

В настоящее время все больные живы, случаев летальных исходов и неприемлемой токсичности не было. Помимо хорошей переносимости, мы также отметили высокую эффективность лечения метастатических очагов во всех группах пациентов, но особенно — при наличии метастазов в надпочечники, легкие, лимфатические узлы шейной и надключичной области. Учитывая выраженный положительный эффект воздействия на одиночные метастазы, открывается возможность хирургического лечения пациентов с метастатическим раком почки, а имеющееся прогрессирование у больных с метастатическим поражением головного мозга связано с недостаточностью концентрации препарата в центральной нервной системе для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. 

Заключение 

Несмотря на формирование новых стандартов и трендов в лечении метастатического почечно-клеточного рака, монотерапия ингибиторами ангиогенеза не должна расцениваться как устаревший или малоэффективный вариант лечения. В данном материале представлены данные по лечению пациентов пазопанибом, что связано с наличием собственных систематизированных данных по его применению. В целом же применение всех ингибиторов ангиогенеза остается полноценной и правомочной опцией лечения больных с метастатическим почечно-клеточным раком. 

Полагаю, что онкоурологи должны проявлять заинтересованность в мировых трендах. Тем не менее, сохраняя взвешенное отношение к возможностям отечественной системы здравоохранения и принимая во внимание так называемые «практические условности лечения», а именно финансовую токсичность и доступность данного вида лечения, нельзя сбрасывать со счетов хорошо зарекомендованные и доступные нам препараты — таргетную терапию, применяемую в монорежиме. На настоящий момент официально таргетная терапия остается стандартом первой линии при благоприятном прогнозе, а также вариантом лечения при наличии противопоказаний к иммунотерапии и вариантом выбора в последующих линиях. 

Таргетная терапия полностью не уходит с терапевтической арены. И пускай, согласно гайдлайнам международных ассоциаций, она меняет свой статус и позиции, для большинства пациентов в силу условия доступности лечения она так и остается вариантом выбора при любом прогнозе. 

В обозримом же будущем таргетная терапия с большой вероятностью будет применяться в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек. И к этому периоду нам стоит подойти осознанно