Мультидисциплинарный подход к лечению сепсиса у детей с онкогематологическими заболеваниями

ОПАСНЫЙ ДИАГНОЗ 

В современной онкологии, как и в любой другой медицинской специальности, основой для принятия решения о тактике ведения больного и залогом его успешного лечения является мультидисциплинарный консилиум, включающий онкогематологов, анестезиологов-реаниматологов, клинического фармаколога, микробиологов, врачей лабораторно-инструментальнодиагностического отделения, экстракорпоральных методов детоксикации, трансфузиологов, хирургов, иммунологов. Данная стратегия—неотъемлемый атрибут лечебного процесса. 

Сепсис считается ведущей причиной заболеваемости, смертности и обращения за медицинской помощью в педиатрии во всем мире. Тревожная статистика, публикуемая Всемирной организацией здравоохранения, свидетельствует о том, что с  этим синдромокомплексом ежегодно сталкиваются не менее 1,2 млн новорожденных и  3  млн детей старше одного месяца жизни. Более 4  % госпитализированных пациентов младше 18 лет и 8 % поступивших в отделение интенсивной терапии в развитых странах страдают сепсисом. 

Смертность детей в результате неконтролируемого течения сепсиса колеблется от 4 до 50 % и зависит от активности заболевания, факторов риска, которые имеются у пациентов онкогематологического профиля. Большинство детей погибают в первые 48–72 часа от начала заболевания, находясь в состоянии рефрактерного шока и  (или) полиорганной недостаточности. Летальность при сепсисе зависит также от количества пораженных органов с развившейся дисфункцией. Так, при диагностированной дисфункции одного-двух органов летальность составляет 1–11  %, двух-трех — 30–54 %, четырех и более —70–75 %. Чаще всего возникают дисфункции сердечнососудистой, дыхательной, мочевыделительной, печеночной, свертывающей и центральной нервной систем. 

ОТ ГРИБОВ ДО ВИРУСОВ 

Возбудителями сепсиса могут быть бактерии, грибы, простейшие и  вирусы. На долю бактерий приходится более 95 % случаев. Среди грамположительных бактерий наибольший вклад в развитие как внебольничного, так и госпитального сепсиса вносят стрептококки, стафилококки и энтерококки. При этом среди популяций различных видов стафилококка в последние годы наблюдается рост метициллин- и оксациллин-резистентных штаммов. Среди грамотрицательных возбудителей сепсиса возрастает роль неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia), а также Klebsiella pneumoniae и других энтеробактерий, устойчивых к цефалоспоринам третьего и четвертого поколения за счет продукции β-лактамаз расширенного спектра, а также устойчивых к  карбапенемам за  счет продукции карбапенемаз. Ряд патогенов обладают множественными механизмами устойчивости к антимикробным препаратам. В последнее время наблюдается рост тяжелых респираторных инфекций, сепсиса и нозокомиальных менингитов, вызванных S. maltophilia. Наличие S. maltophilia в качестве потенциального возбудителя внутрибольничного сепсиса можно ожидать у пациентов с лекарственной иммунодепрессией, находящихся на длительной искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), получающих курсы лучевой терапии, с трахеостомой и центральным венозным катетером. 

РИСК В ОНКОЛОГИИ 

Клиническая оценка состояния пациента должна быть сконцентрирована на определении риска развития тяжелых осложнений. К числу факторов, ассоциированных с повышенной вероятностью тяжелого течения, относятся: 

• цитотоксическая терапия, обладающая достаточным миелосупрессивным эффектом, который может привести к  глубокой (с  уменьшением абсолютного числа нейтрофилов ниже уровня 500 × 109 /л) и  длительной (более 7 дней) нейтропении; 

• наличие коморбидных состояний; 

• мукозит ротовой полости и  (или) гастроинтестинального тракта, затрудняющий глотание или приводящий к диарее; 

• развитие других гастроинтестинальных симптомов (боль, тошнота, рвота); 

• внутрисосудистый доступ с признаками воспаления; 

• инфильтративные изменения в легких или гипоксемия; 

• сопутствующие хронические заболевания легких и другие инфекции; 

• неконтролируемый опухолевый процесс; 

• выявление у  пациентов признаков сепсиса или септического шока (гемодинамическая нестабильность, изменение ментального статуса, респираторная дисфункция, олигурия). 

Развитие неотложных состояний в детской онкологии также может быть следствием первичного иммунодефицита, декомпенсации сопутствующей патологии, органических изменений, возникающих на фоне течения опухолевого процесса (сдавления внутренних органов, прорастания крупных сосудов, нарушения кровоснабжения или лимфооттока). Нельзя забывать и про калечащий характер большинства хирургических манипуляций, которые могут приводить к возникновению ургентных ситуаций. 

Известно, что на фоне цитостатической терапии, подавленного миелопоэза и дезактивированного ответа на воспаление, опосредованного нейтрофильным компонентом, возможно нарушение целостности слизистой оболочки (СО) и повышение риска инфекции за счет транслокации бактерий и грибов через ставшие проницаемыми барьеры. 

ОЦЕНКА ДИСФУНКЦИИ 

Для анализа степени полиорганной недостаточности у пациентов с сепсисом и риска смертности больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) широко используется шкала оценки органной дисфункции SOFA (Sequential Organ Failure Assessment — динамическая оценка органной недостаточности). Число систем, вовлеченных в полиорганную недостаточность (обозначаемых как сумма баллов), определяет тяжесть органной дисфункции и коррелирует с риском летальности. Сейчас доступен к  использованию адаптированный с учетом возрастных особенностей вариант педиатрической шкалы SOFA — pSOFA (pediatric SOFA). 

В качестве теста «ранней тревоги», позволяющего вне ОРИТ выявить детей с высоким риском развития органной дисфункции либо летального исхода целесообразно использовать шкалу qSOFA (quick SOFA, или экспресс-SOFA). Если пациент набрал 2 или 3 балла, это говорит о смертельном риске и служит показанием к его экстренному переводу в ОРИТ! Шкала qSOFA включает следующие симптомы: нарушение сознания (по шкале комы Глазго [GCS] менее 15) — 1 балл, гипотензия — 1 балл, тахипноэ—1 балл. 

РАСПОЗНАТЬ ВОВРЕМЯ 

Современная диагностика сепсиса основана на  анализе уровня следующих биомаркеров — прокальцитонина, пресепсина, С-реактивного белка, интерлейкина-6, активности эндотоксина ЕАА (Endotoxin Activity Assay). «Золотой стандарт» лабораторной диагностики сепсиса — идентификация микроорганизма в крови. К сожалению, даже при наличии явных клинических признаков септического процесса вероятность обнаружения патологического агента низкая и зависит от многих факторов: техники забора биологического материала, предшествующей антибактериальной терапии (АБТ), опыта персонала и т.д. Чувствительность бактериологического исследования (даже при соблюдении всех возможных условий) варьирует от 20 до 60 %. Кроме того, для получения результатов бактериологического анализа крови требуется не менее 48 часов, а любая задержка АБТ способна повлиять на исход сепсиса. 

Сбор биологических образцов для определения патогенов из непосредственных или предполагаемых очагов инфекции (моча, спинномозговая и перитонеальная жидкость, трахеальный аспират, бронхоальвеолярный лаваж, содержимое дренажей и др.) должен происходить как можно раньше. Вероятность детекции возбудителя из этих сред зачастую оказывается выше, чем из крови. Ограничения в получении стандартных культур из крови связаны с временем, необходимым для роста и последующей идентификации патогенов с определением их чувствительности к антибиотикам, а также влиянием предыдущей антимикробной терапии (АМТ) на диагностический результат. 

Учитывая обязательное наличие краткосрочных или долгосрочных центральных венозных катетеров PICC (венозные порты, туннелируемый центральный венозный катетер Broviac) у детей с онкогематологическими заболеваниями, при подозрении на катетер-ассоциированную инфекцию кровотока необходимо проводить одновременный забор крови для гемокультивирования из периферической вены и из катетера с интервалом не более 5–10 минут. Для гемокультивирования необходимо обязательное использование аэробного флакона за исключением тех случаев, когда подозревается анаэробная инфекция. 

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ 

Назначение АМТ в детской онкологии базируется на стратегии контроля АМТ (2018), предполагающей стратификацию пациентов, госпитализированных с инфекцией, с учетом вероятности наличия у них полирезистентных возбудителей и инвазивного кандидоза. Больные подразделяются на  четыре типа, каждый из которых имеет свои особенности. 

• Тип I. Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей—эффективны традиционные схемы АБТ внебольничных инфекций. 

• Тип  II. Внебольничные инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей, а именно с риском продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) энтеробактериями, устойчивостью к фторхинолонам урогенитальной кишечной палочки, с полирезистентными пневмококками, схема эмпирической АБТ которых должна включать препараты, активные в  отношении антибиотикорезистентных возбудителей. 

• Тип  III. Нозокомиальные инфекции с двумя подтипами — а и b: D IIIa: вне ОРИТ, без предшествующего применения антимикробных препаратов (АМП) с риском БЛРС; D IIIb: длительная госпитализация (более 7 дней) и (или) нахождение в ОРИТ более 3 дней, и (или) предшествующее применение АМП с риском выработки БЛРС, наличием карбапенемрезистентных энтеробактерий, полирезистентных неферментирующих грамотрицательных бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), метициллинрезистентного золотистого стафилококка. 

• Тип  IV. Нозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза. 

У  пациентов с  иммунодефицитами онкогематологического профиля, относящихся к IV типу, помимо Candida spp. также необходимо учитывать возможность присутствия других видов грибов (Aspergillus spp., Mucorales, Fusarium spp. и др.). 

АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ 

Действие противомикробных препаратов непосредственно направлено на первопричину сепсиса. У детей с сепсисом или септическим шоком АМТ следует начинать не позднее первого часа после постановки диагноза. Эмпирическая АМТ сепсиса должна охватывать широкий спектр патогенов, которые могут вызвать инфекционный процесс, и может включать в себя несколько антимикробных препаратов. Эмпирическую терапию следует оценить повторно не позже, чем через 48 часов после ее начала. У детей с нейтропенией АМТ часто продолжается до восстановления показателей нейтрофилов. После определения вида патогена и чувствительности рекомендуется сузить охват эмпирической терапии и перейти к целенаправленной, или таргетной, АМТ. Как и в случае с эмпирической терапией, таргетная терапия может включать один или несколько антимикробных препаратов (зависит от выявленного возбудителя). 

Выявление инфекционного очага и его адекватная хирургическая санация должны быть осуществлены по возможности в течение первых 12 часов (исключение представляет лишь деструктивный панкреатит, когда вмешательство откладывается до формирования демаркационной зоны). При выполнении хирургического вмешательства у пациента с тяжелым сепсисом необходимо использовать минимально инвазивные методики (например, чрескожное дренирование абсцесса). Когда источником инфекции при тяжелом сепсисе или септическом шоке служит сосудистый катетер, последний должен быть удален сразу после установки другого сосудистого катетера (смена места установки обязательна).

Важно отметить необходимость раннего начала нутритивной поддержки, поскольку отсутствие поступления нутриентов приводит к нарушению барьерной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что ведет к атрофии слизистой оболочки и нарушению проницаемости кишечной стенки. Изменения в  ЖКТ развиваются в течение 3–4 суток вынужденного голодания и тем быстрее, чем тяжелее состояние ребенка. Парентеральное питание не может предотвратить атрофию СО кишечника, которая, в свою очередь, приводит к транслокации микробов и их токсинов в кровь. Эффективная и относительно быстрая коррекция метаболических расстройств возможна при проведении гемосорбции. 

В  клинике НИИ детской онкологии применяется селективная гемосорбция с  использованием полимиксиновой колонки (ТОРЕЙ) с целью дезинтоксикации при повышенном показателе ЕАА, на фоне течения резистентного сепсиса, при сохраняющейся депрессии кроветворения (постхимиотерапевтической и инфекционно-индуцированной), рефрактерной лихорадке, длительной лейкопении, тромбоцитопении, уровне лактата более 2 ммоль/л, олигоанурии, полиорганной недостаточности. При тяжелых инфекционных осложнениях и сепсисе, когда нет эффекта от интенсивной и адекватно подобранной АБТ, прибегают к переливанию донорских гранулоцитов, назначаемому в исключительных случаях, поскольку срок их хранения не превышает 24 часов. Гранулоциты всегда собирают под конкретного пациента. 

У детей с сепсисом и септическим шоком на ранних стадиях следует рассмотреть применение поликлональных внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ). Сегодня основным показанием к  применению ВВИГ (с  содержанием IgG) в рутинной практике, в том числе у детей с  онкогематологическими заболеваниями, является коррекция сниженного уровня сывороточных IgG, терапия аутоиммунных состояний и ряда вирусных инфекций. Сепсис у детей с онкогематологическими заболеваниями служит основной причиной смерти от инфекций, причем летальность часто обусловлена задержкой диагностики и  несоблюдением руководящих принципов терапии. Мультидисциплинарная команда специалистов, состоящая из онкогематологов, анестезиологов-реаниматологов, клинического фармаколога, микробиологов, врачей отделений лабораторно-, инструментальнодиагностического и  экстракорпоральных методов детоксикации, трансфузиологов, хирургов, каждый из  которых лидирует в своей области, позволяет оказывать индивидуальный подход к лечению пациента с сепсисом, прорабатывать все детали, чтобы никакие неучтенные нюансы не могли встать на пути к выздоровлению ребенка с онкогематологическим заболеванием.