На пике селективности

Достигнув практически невероятной уроселективности альфа-блокаторов, продолжается поиск все более селективных молекул. Какие преимущества дает уроселективность альфа-блокаторов и стоит ли стремиться к ее пику — в обзоре УС по материалам новейших публикаций.

Альфа-адреноблокаторы (альфа-АБ)— препараты первой линии для лечения пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП), связанными с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Среди всех АБ силодозин считается наиболее уроселективным —он имеет максимальное сродство к альфа-1A-адренорецепторам и несколько меньшее к подтипам 1B и 1D. Аффинность силодозина к альфа1А-адренорецепторам в 162 и 50 раз больше, чем к рецепторам альфа1B и альфа1D соответственно [1]. В сентябре 2018 года Vittorio Canale с соавторами описали новый альфа-АБ, производное силодозина [2]. По их данным, новая молекула может стать следующим этапом эволюции АБ, которая, казалось бы, и так достигла пика.

Эволюция

В середине 70-х Marco Caine показал, что альфа-адренорецепторы участвуют в сокращении гладкой мускулатуры предстательной железы. Он же и продемонстрировал обратимость действия норадреналина — так появился феноксибензамин, который практически сразу был использован в урологической практике. Однако неселективные альфа-АБ влияют на все подтипы альфа-адренорецепторов, что и вызывает нежелательные эффекты — в первую очередь сердечно-сосудистые осложнения.

Появление селективных препаратов с максимальным сродством к рецепторам органа-мишени, позволило решить проблему безопасности и широко применять альфа-АБ даже у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и применяющими антигипертензивные препараты. Таким образом, достигнутый уровень уроселективности практически снял ограничения по применению альфа-АБ. И как отметил Christopher Chappel, всего пару десятилетий назад основными вариантами помощи пациентам были активное наблюдение и хирургическое лечение. По его словам, за последние 10 лет более чем двукратное снижение распространенности хирургического лечения связано с появлением безопасной и эффективной лекарственной терапии [3].

Силодозин на настоящий момент остается наиболее уроселективным препаратом — он имеет максимальное сродство к альфа1A-адренорецепторам, экспрессия которых при ДГПЖ возрастает: в здоровой ткани предстательной железы процентное соотношение рецепторов 1A, 1D и 1B составляет 63:31:6, при развитии гиперплазии соотношение меняется до 85:14:1 [4]. Соответственно, биологически обоснована необходимость максимального влияния именно на 1A-адренорецепторы, и поэтому на протяжении многих лет требованием к новым препаратам было увеличение аффинности к отмеченному подтипу рецепторов. Кроме того, с увеличение аффинности сужается круг мишеней, на которые воздействует препарат, и снижается риск нежелательных явлений лечения, в частности ортостатической гипотензии. В соответствии с биологическими предпосылками силодозин оказался максимально безопасным и эффективным в отношении симптомов нижних мочевых путей, обусловленных ДГПЖ.

Предмет спора

Согласно недавнему кокрановскому обзору, по клинической эффективности силодозин сопоставим с тамсулозином и алфузозином. Jung J.H. с соавторами проанализировали 19 уникальных исследований, в которых участвовало более 4200 пациентов [5].

Означает ли отмеченное, что фундамент биологических данных оказался ненадежным и выбор в пользу большей селективности не приводит к ощутимым клиническим результатам? Нет. Сами авторы кокрановского обзора так полученные данные не трактуют. Напротив, они отмечают, что значение селективности силодозина заключается не только в эффективности по отношению к краткосрочному и сиюминутному влиянию на СНМП и требует более детального анализа области применения силодозина и выбора пациентов. «Основным недостатком существующей базы данных является короткий временной горизонт большинства исследований, ограничивающий наше понимание долгосрочной эффективности и безопасности», — отмечают авторы кокрановского обзора. 

Вопреки устоявшемуся отношению к альфа-АБ как к препаратам скорой и временной помощи, отношение к их клинической значимости должно быть более осмысленным. Фундаментальным.

Так, в 2016 году в European Urology был опубликован метаанализ по влиянию альфа-АБ на индекс инфравезикальной обструкции [6]. Впервые была показана способность альфа-АБ влиять на уродинамические показатели, снижая индекс инфравезикальной обструкции у пациентов с СНМП/ДГПЖ. Кроме того, оказалось, что влияние альфа-АБ на инфравезикальную обструкцию тем более выражено, чем сильнее обструкция. А наибольшее снижение индекса инфравезикальной обструкции было отмечено для силодозина, что, по мнению исследователей, связано с его пиковой уроселективностью.

В 2018 году Ferdinando Fusco с соавторами опубликовали данные теперь уже проспективно-го наблюдения за пациентами, являвшимися кандидатами для хирургического лечения. Критерием включения в исследование было наличие индекса инфравезикальной обструкции ≥30, однако оказалось, что средняя величина данного показателя превысила 70 Через 8 недель после начала лечения более чем у половины пациентов индекс инфравезикальной обструкции снизился в среднем с 70,6 до 39,2, что, по словам авторов, полностью согласуется с ранее опубликованными данными о влиянии силодозина на данный уродинамический показатель [7]. Авторы отмечают, что применение силодозина позволило части пациентам отказаться от хирургического лечения.

На настоящий момент влияние альфа-АБ на инфравезикальную обструкцию считается основным преимуществом, достигаемым на пике уроселективности. Ведь эффективное снижение инфравезикальной обструкции дает возможность сохранить нормальное функционирование детрузора, дезадаптация которого происходит из-за постоянного раздражения механочувствительных клеток. Кроме того, если снижается давление детрузора во время мочеиспускания, то объяснимым становится выраженное улучшение симптоматики без значимого улучшения Qmax [8,9].

Показано, что на фоне обструкции происходят изменения не только в стенке детрузора, но и в слизистом и подслизистом слоях стенки мочевого пузыря. В свою очередь, в снижении комплаентности мочевого пузыря на фоне ДГЖП играет роль повышение уровня коллагена в толще детрузора [10]. В экспериментальном исследовании было выявлено, что силодозин влияет положительно не только на функциональный результат в виде снижения обструкции, но и на анатомические аспекты в виде снижения выраженности гипертрофии и массы детрузора, что имеет принципиальное значение в процессе компенсации и субкомпенсации функции детрузора.

Интересно также наблюдение Demir M. с соавторами, отметивших наиболее высокий индекс апоптоза в простате при применении силодозина [11]. Данные получены при изучении гистологических материалов от более 130 пациентов, находившихся на длительной терапии альфа-АБ. Из исследования были исключены пациенты, ранее принимавшие ингибиторы 5-альфа-редуктазы, имеющие нейродегенеративные заболевания, склероз шейки мочевого пузыря и многие другие факторы, которые так или иначе могли повлиять на апоптоз в простате. Авторы публикации отмечают связь уроселективности с увеличением апоптоза клеток предстательной железы и считают, что альфа-АБ могут влиять и на статический компонент ДГПЖ и при длительном применении, в том числе приводить к изменению параметров простаты.

Учитывая приведенные данные, мировые лидеры предсказывают в будущем пересмотр методов оценки эффективности альфа-блокаторов. Так, уродинамическое исследование «давление/поток», вероятнее всего, наиболее необходимо пациентам, ожидающим оперативного лечения, в том числе мужчинам с предшествующим неудачным инвазивным лечением или с выраженными жалобами на СНМП, преимущественно на симптомы опорожнения.

Кроме того, тем, кто не может опорожнить более 150 мл, или в тех случаях, когда остаточный объем мочи (PVR) превышает 300 мл, имеет смысл оценить индекс инфравезикальной обструкции. Соответственно, при выявлении обструкции выбор должен быть сделан именно в пользу наиболее уроселективного альфа-АБ силодозина — как отмечено выше, максимальная уроселективность может оказывать, по всей видимости, стратегически выгодное влияние, выраженное в сохранности функциональности детрузора.

Сила селективности

Увеличение уроселективности в классе препаратов дает возможность достичь результата при неэффективности предшествующей терапии. Возможность продолжать терапию альфа-АБ, сменив препарат на более уроселективный, продемонстрировали Masciovecchio S. с соавторами. Они изучили эффективность силодозина при назначении его в качестве второй линии терапии 96 пациентам, получавшим тамсулозин 12 месяцев и более и не имевшим улучшения [12]. Результаты исследования продемонстрировали значительное улучшение СНМП и качества жизни, по данным IPSS, при смене тамсулозина на силодозин.

Одно из основных преимуществ уроселективности — это минимальное влияние на альфа1B-адренорецепторы, преимущественно находящиеся в кровеносных сосудах. Соответственно, чем выше уроселективность, тем меньше должны быть нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, головокружение, головная боль, синкопальное состояние, усталость и заложен-ность в носу. Учитывая, что гипертоническая болезнь и СНМП/ДГПЖ — два наиболее распространенных заболевания у мужчин старше 65 лет, вопрос о назначении альфа-АБ и их влиянии на уровень АД всегда остается клинически значимым. Зачастую перед специалистами стоит вопрос об отмене или смене гипотензивной терапии на фоне назначения альфа-АБ урологом. Или отказе от приема альфа-блокаторов вследствие выраженного снижения АД.

При изучении побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема силодозина Chapple и соавторы отметили отсутствие статистически достоверных отличий по сравнению с плацебо [13]. Похожие результаты получили Choi W.S. и соавторы, отметив, что cилодозин стал единственным альфа-АБ, селективность которого привела к отсутствию статистически достоверной разницы в изменении АД [14]. И в приведенном выше кокрановском обзоре авторы также отмечают, что в будущем требуются исследования с рандомизацией по возрасту и/или наличию сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. В перспективе наличие таких данных позволит конкретизировать выбор препарата также в зависимости от анамнеза пациента по сердечно-сосудистым заболеваниям и применяемой терапии.

В обсуждаемом контексте интересна публикация Choi W.S. с соавторами, в которой показана возможность принимать силодозин пожилыми пациентами, получающими антигипертензивную терапию. В данном исследовании при улучшении симптомов пациентам не потребовалось изменять антигипертензивную терапию. Пока что эти данные пилотные и получены на небольшой когорте пациентов. Однако в лечении именно такой группы больных уроселективность становится необходимой даже по жизненным показаниям.

Заключение

Несмотря на схожий клинический эффект всех современных альфа-АБ, именно на пике уроселективности пациент получает неочевидные, но важные преимущества. Помимо избавления от мучительных симптомов, улучшения качества сна и жизни, что продемонстрировано в клинических исследованиях и известных каждому практикующему урологу, у мужчин отмечается снижение индекса инфравезикальной обструкциии, стабилизация функции детрузора, предупреждение необратимых морфологических изменений детрузора. Не исключено влияние высокоселективных адреноблокаторов на статический компонент ДГПЖ (как это отмечено при влиянии на индекс апоптоза) и увеличение сердечно-сосудистой безопасности в долгосрочной перспективе.

Полагаю, что если мировым экспертным сообществом необходимость достигать пика селективности и ставится под вопрос, то лишь потому, что горизонт наблюдений был слишком узок. Имеющиеся же на настоящий момент данные уже подтверждают, что стремление к пику селективности оправдано и небезосновательно.