Нейробластома высокого риска: от нерешенных вопросов к новым возможностям

Несмотря на интенсивную терапию, у каждого третьего пациента с нейробластомой развивается рецидив. Долгое время пятилетняя выживаемость таких больных не превышала 40–50 %. Внедрение иммунотерапии анти-GD2‑антителами, таргетных препаратов и оптимизация хирургических подходов позволили улучшить исходы, но биологическая гетерогенность опухоли и рецидивирующие формы остаются неразрешенной проблемой.

ПРОБЛЕМА ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ

Нейробластома — эмбриональная опухоль симпатической нервной системы, занимающая первое место по частоте среди злокачественных новообразований у детей первого года жизни и третье — среди всех онкологических заболеваний детского возраста [1, 2] (см. Список источников). Ежегодно во всем мире регистрируется более 10 000 новых случаев [3], в России данный показатель находится на уровне 300–350 [4].

Особенность нейробластомы заключается в выраженной гетерогенности: спектр клинических вариантов варьируется от спонтанной регрессии у детей младшего возраста до агрессивного метастатического течения у детей старшего возраста [1]. Это стало основой для стратификации пациентов на группы риска (табл. 1).

Группа высокого риска (HR-NB) включает пациентов с метастатической формой в возрасте старше 18 месяцев, а также детей с локальными, но биологически неблагоприятными опухолями (амплификация MYCN, сегментарные хромосомные аберрации) [5]. По данным международных регистров, к этой категории относятся 50–60 % всех пациентов с впервые выявленной нейробластомой [2]. Данная когорта формирует основную клиническую задачу: долгое время выживаемость здесь не превышала 40–50 % [6].

В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с 2012 года внедрен протокол терапии нейробластомы высокого риска. По данным анализа 114 пациентов (2012–2020), 5‑летняя общая выживаемость (ОВ) для всей когорты составила 49,4 %, бессобытийная выживаемость (БСВ) — 33,3 %. Среди пациентов, завершивших полный протокол лечения (включая высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией стволовых клеток (ВДХ/ТСК) и постконсолидационную терапию изотретиноином), эти показатели были выше: ОВ — 81,6 %, БСВ — 55,1 % [7]. Однако в общей популяции каждый третий ребенок сталкивается с рецидивом, что подчеркивает необходимость дальнейшего совершенствования терапии.

ПОЧЕМУ ТЕРАПИЯ ОСТАЕТСЯ СЛОЖНОЙ

В процессе лечения врач часто сталкивается с четырьмя основными проблемами:

1. Поздняя диагностика на амбулаторном этапе

Успех лечения нейробластомы высокого риска во многом определяется сроками ее выявления. Однако именно этот этап остается одной из главных нерешенных проблем в реальной клинической практике. Клиническая картина полиморфна и зависит от локализации первичного очага [8]. В ряде случаев опухоль дебютирует с жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (вздутие, боли, запоры или диарея), что ошибочно интерпретируется как кишечная инфекция. Хроническая секреторная диарея, рефрактерная к терапии, может быть обусловлена гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП) опухолевыми клетками и сопровождается тяжелой гипокалиемией [9, 10]. У 86,5 % пациентов с ВИП-продуцирующими опухолями диарея предшествовала установлению онкологического диагноза [10]. На втором месте (22 %) — длительный субфебрилитет. При метастатическом поражении костей (18,5 %) ведущим симптомом становятся боли в конечностях, заставляющие ребенка щадить ногу.

Помимо перечисленных типичных проявлений, существуют менее частые, но синдромы, которые при своевременной идентификации позволяют заподозрить опухоль до появления развернутой клинической картины. Синдром Горнера (птоз, миоз , ангидроз на одной стороне лица) возникает при локализации первичного очага в шейном отделе симпатической цепочки и нередко является единственным ранним проявлением [11]. Синдром опсоклонуса-миоклонуса («танцующие глаза», хаотичные движения глазных яблок в сочетании с миоклоническими судорогами и атаксией) представляет собой паранеопластическое аутоиммунное расстройство и в 50 % случаев ассоциирован с нейробластомой. Причем у таких детей прогноз в отношении основного заболевания часто более благоприятный, однако неврологические последствия могут сохраняться годами [12].

2. Высокая частота рецидивов

Даже после сверхинтенсивной терапии, включающей ВДХ/ТСК и лучевую терапию, рецидив развивается у 30–40 % пациентов с достигнутым полным ответом [13–15]. Причина — минимальная остаточная болезнь (МОБ): резистентные клоны опухолевых клеток, сохраняющиеся после всех этапов лечения [16–18].

3. Высокая токсичность терапии

Протоколы лечения — одни из самых интенсивных в педиатрической онкологии: ротация схем полихимиотерапии [19, 20], ВДХ/ТСК [21, 22], лучевая терапия [19, 23], иммунотерапия [19, 24], применение ретиноевой кислоты [20]. Каждый этап сопряжен с риском возникновения мукозитов, инфекций, гепатотоксичности, ототоксичности, поражения почек, а также отсроченных последствий (нарушений роста, функции эндокринных органов, вторичных опухолей) [26, 27].

4. Биологическая гетерогенность опухоли и сложность подбора терапии

Нейробластома — не единое заболевание, а группа опухолей, различающихся по молекулярно-генетическому профилю [16]. В группе высокого риска:

• амплификация MYCN — у 50,4 % пациентов [28];

• мутации ALK — у 21,5 % (85 % — в «горячих» точках R1275, F1174, F1245); среди всех пациентов частота соматических мутаций ALK — 6–17 % [29];

• сегментарные аберрации: 17q-амплификация — 48,1 %, 11q-делеция — 29,6 %, 1p-делеция — 27,8 % [30].

Единый подход не может быть оптимальным для всех пациентов. Персонализация терапии на основе молекулярного профиля — главное направление современной онкологии [16].

ОТ ИНТЕНСИФИКАЦИИ К ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ

Современный мультидисциплинарный подход (хирург, анестезиолог, онколог, радиолог) позволяет достичь оптимального баланса между радикальностью и безопасностью, предоставляя различные решения для описанных выше вызовов.

Решение № 1. Ценность профилактических осмотров и планового ультразвукового исследования

Скрининговое ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости в возрасте 1 месяца — это не формальная процедура, а высокоэффективный инструмент ранней диагностики. Согласно результатам внедрения в Японии программы массового обследования на нейробластому с использованием данного метода, в 96 % случаев удалось установить первичный очаг. При этом был отмечен рост доли пациентов с локализованными формами, не требующими агрессивной химиотерапии [31]. На практике это означает, что даже при отсутствии жалоб у ребенка УЗИ может выявить бессимптомную опухоль надпочечника или парааортальной области на стадии, когда единственным необходимым лечением является радикальная операция. Раннее выявление заболевания на локализованной стадии кардинально меняет прогноз: выживаемость при формах с низким риском достигает 90–95 %, тогда как при переходе в группу высокого риска этот показатель падает до 40–50 % [32]. Каждый пропущенный месяц может стать решающим фактором трансформации излечимой формы в фатальную.

Решение № 2. Иммунотерапия анти-GD2‑антителами

Ганглиозид GD2 — антиген с высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток нейробластомы, что делает его оптимальной мишенью. Моноклональные антитела динутуксимаб в комбинации с цитокинами и ретиноевой кислотой существенно улучшили исходы лечения [33].

В исследовании COG ANBL0032 добавление динутуксимаба повысило 2‑летнюю БСВ с 46 до 66 % (p < 0,001) [34]. Долгосрочные результаты: 5‑летняя БСВ — 61,1 % по сравнению с 46,1 % (p = 0,042), 5‑летняя ОВ — 71,9 % по сравнению с 56,6 % (p = 0,045) [35]. В расширенном анализе когорты из 1183 пациентов, получавших иммунотерапию, 5‑летняя БСВ достигла 61,1 %, ОВ — 71,9 % [36].

В России анти-GD2‑антитела применяются в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с 2016 года [37]. Интеграция иммунотерапии в постконсолидационный этап стала ключевым фактором повышения выживаемости [34].

Решение № 3. Интенсификация этапов: высокодозная химиотерапия с ТСК

ВДХ/ТСК — «золотой стандарт» консолидации [38]. В исследовании SIOPEN HR-NBL1 (598 пациентов) режим BuMel (бусульфан + мелфалан) показал преимущество перед CEM (карбоплатин + этопозид + мелфалан): 3‑летняя БСВ — 49 и 33 % соответственно, ОВ — 60 и 48 % (p = 0,004), частота рецидивов — 48 и 60 % (p <0,001) [39].

В исследовании ANBL0532 тандемная трансплантация улучшила исходы у пациентов с ALT-статусом: 8‑летняя ОВ — 61,1 % по сравнению с 26,9 % (p = 0,011) [40]. В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева предпочтение отдается режиму BuMel [39].

Решение № 4. Таргетная терапия: ALK-ингибиторы и не только

Мутации ALK (8–10 % пациентов) ассоциированы с неблагоприятным прогнозом. ALK-ингибиторы (кризотиниб, алектиниб, лорлатиниб) применяются при рецидивирующих формах и в качестве препаратов первой линии [41].

Кризотиниб показал благоприятную активность у детей с рецидивирующей/рефрактерной ALK-позитивной нейробластомой (нейтропения — 71 %, повышение GGTP) [42]. Лорлатиниб — ингибитор третьего поколения, преодолевающий резистентность при мутациях ALK F1174L и F1245C [43]. В исследовании все пациенты ответили на терапию. Однако актуальной остается проблема резистентности: рецидив после 10 месяцев терапии лорлатинибом был связан с появлением мутации HRAS p.Q61L [44].

Решение № 5. Лучевая терапия: обязательное локальное воздействие

При нейробластоме высокого риска лучевая терапия на зону первичной опухоли обязательна. В турецком исследовании TROD 03–004 (135 пациентов) 2-летняя ОВ составила 84 %, 5-летняя — 68 %, а локальная безрецидивная выживаемость — 81 и 66 % соответственно [45].

Современные методы обеспечивают высокий уровень местной эффективности: 5‑летняя частота локальных рецидивов — 7,8 % [46]. Протонная терапия имеет преимущества перед фотонной, на что указывает 2‑летняя ОВ — 92,0 % по сравнению с 81,3 % (p = 0,010), БСВ — 86,1 % и 64,5 % (p = 0,001), а также более благоприятный профиль токсичности [47]. Российский опыт (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) подтверждает эффективность облучения метастатических очагов: рецидив в поле облучения был зарегистрирован только у 1 из 11 пациентов (9 %) [48].

Решение № 6. Совершенствование хирургических методов

Полная резекция — важнейший прогностический фактор. По результатам канадского исследования с участием 140 пациентов (4‑я стадия) показано, что 3‑летняя БСВ при тотальной резекции составляет 71 % по сравнению с 48 % (p = 0,008), 3‑летняя ОВ — 86 и 64 % соответственно (p = 0,002). При многофакторном анализе только полнота резекции оставалась статистически значимым фактором (ОР 0,48 для БСВ, 0,42 для ОВ) [49].

Современные принципы хирургического лечения:

• Отсроченное вмешательство после неоадъювантной химиотерапии: в японском исследовании JN-H‑11 (75 пациентов) 3‑летняя ОВ — 80,7 % [50].

• Интраоперационная навигация и нейромониторинг: микрохирургическая техника позволяет удалить >95 % опухоли, медиана кровопотери — 50 мл [51].

• Минимально инвазивное хирургическое вмешательство — только у пациентов, соответствующих определенным критериям (размер опухоли 4–6 см, отсутствие факторов риска, определяемых при визуализации). В исследовании SIOPEN (222 пациента) частота конверсии — 10 %, осложнений — 10 % [52].

В таблице 2 показано, каким образом описанные выше решения позволяют преодолеть основные проблемы терапии.

ОПЫТ НМИЦ ДГОИ ИМ. ДМИТРИЯ РОГАЧЕВА

Лечение нейробластомы высокого риска строится как последовательная мультимодальная программа. На индукционном этапе проводят 3–4 курса полихимиотерапии с ротацией схем (алкилирующие агенты + препараты платины) для максимальной редукции опухоли. После неоадъювантной терапии выполняют отсроченное хирургическое вмешательство, что позволяет снизить риск осложнений и повысить радикальность резекции.

Консолидация включает высокодозную химиотерапию по режиму BuMel с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Обязательный этап — лучевая терапия на ложе первичной опухоли и остаточные метастазы.

Ключевой элемент протокола — постконсолидационная терапия: комбинация иммунотерапии динутуксимабом (анти-GD2‑антитела) с цитокинами и ретиноевой кислотой. Завершает программу длительная поддерживающая терапия ретиноевой кислотой.

Для пациентов с ALK-позитивными опухолями в схему интегрируются таргетные препараты (кризотиниб, алектиниб, лорлатиниб), что позволяет персонализировать лечение в зависимости от молекулярного профиля.

ДОСТИЖЕНИЯ И ОТКРЫТЫЕ ВОПРОСЫ

Комплексный подход за последние 15 лет увеличил выживаемость в группе высокого риска с 30–40 % до 60–70 %. Однако около 40 % пациентов умирают от рецидива даже при достижении полного ответа после первой линии терапии. При рецидивах наблюдается множественная лекарственная устойчивость, что требует:

• клеточной иммунотерапии (CAR-T против GD2);

• комбинаций таргетных препаратов (ALK-ингибиторы третьего поколения);

• радионуклидных методов (131I–MIBG).

Перед педиатрами первичного звена стоит задача своевременной диагностики и направления пациента в специализированный центр.

Нейробластома высокого риска — пример реализации фундаментальных исследований в клинической практике. Внедрение иммунотерапии, таргетных препаратов, оптимизация ВДХ/ТСК и лучевой терапии способствовали существенному прогрессу. Однако остаются нерешенными проблемы рецидивирующих форм, лекарственной устойчивости, отдаленных последствий и необходимости персонализации лечения. Все это требует проведения дополнительных исследований для поиска клинических решений. Педиатры, онкологи, хирурги, радиологи и генетики должны объединять усилия, чтобы каждый ребенок с нейробластомой высокого риска имел шанс на излечение.

                                                                                                                                                                                     Автор: Ирина Козлова