Осложнения лучевой терапии: механизмы возникновения, профилактика и лечение

В лучевой терапии (ЛТ) — важнейшем методе лечения злокачественных новообразований (ЗНО) — сегодня нуждаются около 70 % онкологических больных. К сожалению, у части из них при этом развиваются лучевые повреждения органов. О диагностике, профилактике и лечении осложнений ЛТ рассказывает Даяна Арсеновна Балаева, ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины», сотрудник радиотерапевтического отделения ЧУЗ «ЦКБ “РЖД-Медицина”».

— Насколько часто встречаются лучевые повреждения (ЛП)?

— Несмотря на то что усовершенствование технологии ЛТ (которую, кстати, применяют уже более 125 лет) способствовало сокращению числа побочных эффектов, многие пациенты по-прежнему сталкиваются с ними. Изменения органов и тканей в ходе проведения ЛТ или после нее обычно носят локальный характер, то есть проявляются только в зоне облучения. Хотя у ряда больных могут возникать и симптомы, связанные с интоксикацией всего организма продуктами распада опухоли.

ЛП подразделяют на ранние, развивающиеся в процессе ЛТ или в ближайшие 3 месяца после нее, и поздние, наблюдающиеся в зоне полей облучения спустя 3 и более месяца после ЛТ. Данное разграничение установлено в соответствии с результатами радиобиологического исследования, показавшего, что 90 дней — это крайний срок восстановления сублетально поврежденных клеток.

Для определения степени выраженности ЛП применяют классификацию, разработанную радиотерапевтической онкологической группой совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению онкологических заболеваний (RTOG/EORTC), и критерии токсичности NCI CTCAE V5.0.

Для минимизации воздействия на органы риска при планировании программ ЛТ радиотерапевты ориентируются на международные рекомендации «Количественный анализ воздействия на нормальные ткани в клинике» (QUANTEC). Повреждающее действие ЛТ на каждый конкретный орган и организм в целом уже достаточно хорошо изучено: эти знания крайне важны для выбора наиболее безопасной тактики лечения каждого пациента.

Кстати, помимо радиотерапевтов в лечении пациентов с ЛП принимают участие врачи других профильных специальностей: терапевты, гастроэнтерологи, дерматологи, урологи, колопроктологи, пульмонологи.

— Расскажите подробнее о проявлениях общей лучевой реакции (ОЛР) организма.

— Такая реакция связана не только с прямым действием излучения, но и с интоксикацией продуктами распада опухоли, неизбежно попадающими в общий кровоток, а также с непосредственным повреждением клеточных структур здоровых органов.

Выраженность общей реакции зависит от области и ритма облучения, интегральной поглощенной дозы. Клинические проявления ОЛР прежде всего отражают нарушение функции центральной нервной системы (эмоциональная лабильность, головная боль, головокружение, бессонница). Но, поскольку эти расстройства не всегда ярко выражены, большое значение для оценки ОЛР имеют изменения показателей крови. Даже при небольших поглощенных дозах наблюдается снижение числа нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, иногда — небольшая эозинофилия и тромбоцитопения. Клинический анализ крови при проведении ЛТ рекомендуется повторять раз в 5–7 дней. Полного восстановления организма по окончании ЛТ следует ожидать только через 3–8 месяцев.

Для предупреждения и лечения ОЛР необходимо придерживаться сбалансированного рациона с достаточным содержанием белков, жиров, углеводов и витаминов, а также соблюдать питьевой режим. В некоторых случаях применяют стимуляторы лейкопоэза, антигистаминные и противовоспалительные препараты.

— Перейдем теперь к лучевым повреждениям отдельных органов.

— Начну с радиационно-индуцированных эзофагита и энтерита. Первый обычно является побочным эффектом ЛТ пациентов с опухолями пищевода, легких, средостения, головы и шеи, молочной железы. Свой вклад в развитие эзофагита вносит и химиотерапия (ХТ), ведь многим онкологическим больным проводится химиолучевое лечение или же этап ЛТ осуществляется после нескольких циклов лекарственной терапии.

Симптомы лучевого эзофагита (ЛЭ) обычно возникают через 2–3 недели после начала ЛТ. Чаще всего это боль в горле или за грудиной, а также при прохождении пищи по пищеводу, дисфагия, затруднения при глотании. На фоне повреждения слизистой оболочки пищевода нередко развиваются бактериальные и грибковые поражения.

Подведенная к пищеводу доза, при которой повышается риск острого ЛЭ, составляет 35 Гр и более. В некоторых клиниках до начала химиолучевой терапии при опухолях пищевода больному накладывают превентивную гастростому для исключения прохождения пищи по пищеводу.

ЛЭ может сопровождаться изъязвлением слизистой, перфорацией и образованием трахеопищеводного свища. Так бывает у очень ослабленных пациентов и при одновременном химиолучевом лечении доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, винкристином, актиномицином. Профилактику развития ЛЭ обеспечивают с помощью механически и химически щадящей диеты и приема ингибиторов протонной помпы. При лечении острого эзофагита используют гели для восстановления слизистой и анальгетики.

В некоторых исследованиях сообщалось об осложнениях со стороны слизистой пищевода, возникающих через 10 лет после завершения ЛТ. Наиболее распространенным поздним ЛП со стороны пищевода является фиброз тканей, приводящий к образованию стриктур. Частота их возникновения дозозависима и составляет менее 2 % при дозах менее 50 Гр. При стриктурах может потребоваться эндоскопическая дилатация пищевода. Призываю коллег грамотно и настойчиво применять меры профилактики и лечения ЛЭ, так как проявления этого расстройства существенно снижают качество жизни пациента.

— Обратимся теперь к лучевому энтериту.

— Радиационное поражение тонкой кишки, весьма чувствительной к ЛТ, может привести к повреждению кишечной стенки с инвалидизирующими последствиями и длительным снижением качества жизни. Лучевую энтеропатию, наблюдающуюся в 60–80 % случаев на фоне радиотерапии органов малого таза и брюшной полости, обычно классифицируют как раннюю (острую). Она возникает во время ЛТ или в течение трех месяцев после нее. Поздний же энтерит заявляет о себе более чем через 3 месяца после завершения ЛТ.

Разовьется у пациента лучевой энтерит или нет, зависит от дозы облучения, режима фракционирования и объема облучаемого тонкого кишечника. Считается, что предшествующие хирургические вмешательства на органах брюшной полости повышают вероятность возникновения лучевого энтерита из-за развития спаечного процесса и возможного фиксированного положения кишечника в области облучения. К другим факторам риска, связанным с пациентом, относятся гипертоническая болезнь и сахарный диабет, лечение которых должно быть оптимизировано еще до начала ЛТ.

Основа лечения лучевого энтерита — симптоматическая терапия: прием спазмолитиков, противорвотных и противодиарейных средств, снижающих тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, таких как лоперамид и другие препараты. При острой диарее у взрослых первая доза лоперамида составляет 4 мг, затем — по 2 мг после каждого акта дефекации при наличии жидкого стула. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 12 мг. Кроме того, нужно соблюдать питьевой режим во избежание обезвоживания. Пациентам с лучевым энтеритом нередко назначают опиоидные анальгетики, которые выполняют двойную функцию: замедляют моторику кишечника и обеспечивают анальгезию. Резистентные к подобному лечению больные с обильной диареей или сильной мальабсорбцией могут нуждаться в госпитализации для обеспечения инфузионной терапии электролитами и парентеральным питанием.

Метаанализ шести рандомизированных исследований показал, что пероральные пробиотики могут оказывать благоприятное воздействие, снижая частоту возникновения диареи, обусловленной лучевым энтеритом. Однако для того, чтобы уверенно рекомендовать пробиотики при лучевом энтерите в качестве профилактического или терапевтического средства, нужны дополнительные клинические исследования.

— А какие еще ЛП часто встречаются?

— Лучевое поражение легких, например. Ранние ЛП легких имеют признаки пульмонитов и могут сопровождаться клиническими симптомами или протекать без них. Напомню, что пульмонитом называется интерстициальное воспаление сосудистой стенки альвеол, сопровождающееся их рубцеванием. В патогенезе пульмонита основную роль играют иммунопатологические механизмы клеточного типа.

Пульмониты обычно проявляются острым воспалением легочного сегмента или доли легкого, объем которых часто превышает размеры поля облучения. Остаточные стабильные лучевые изменения в легких называются пневмофиброзом. Лучевые пневмофиброзы всегда топографически соответствуют применявшимся полям облучения и характеризуются хроническим течением.

Точная толерантная доза для нормальной легочной ткани окончательно не установлена, но по данным многих исследований она составляет около 20–30 Гр. При планировании программ лучевого воздействия радиотерапевты сегодня ориентируются на данные QUANTEC, согласно которым объем легких, получивший дозу 20 Гр, не должен превышать 30 %. Тогда вероятность развития пульмонита с клиническими симптомами составит менее 20 %.

С появлением новых видов ЛТ, таких как стереотаксическая лучевая терапия или ЛТ с модулированием интенсивности, доставка дозы облучения к опухоли стала более точной, а лечение более конформным. Это позволило снизить частоту развития легочной токсичности. Тем не менее лучевые пневмониты у больных с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого I степени встречаются в 19 % случаев. При этом ЛП тяжелой степени наблюдаются относительно редко и зафиксированы лишь в некоторых исследованиях. Согласно последним данным, частота клинически значимого радиационно-индуцированного поражения легких наиболее высока у больных раком этого органа (5–25 %), лимфомой с поражением лимфатических узлов средостения (5–10 %) и раком молочной железы.

Наличие определенных факторов риска (ФР) может значительно повлиять на выраженность явлений лучевой токсичности. К внешним ФР относят неравномерное и критическое распределение дозы на объем легкого, локализацию опухоли в нижней его доле, большой ее объем, комбинацию ЛТ с химиотерапией, повторное облучение. Внутренние ФР, связанные с самим больным, — это возраст старше 50 лет, аутоиммунные заболевания, интерстициальная или хроническая обструктивная болезнь легких. Данные о влиянии курения на частоту возникновения ЛР противоречивы.

— Как проводится терапия пульмонита?

— Пульмонит без клинических симптомов, визуализирующийся только в виде сгущения легочного рисунка на рентгеновских снимках, обычно не требует лечения. Возможно назначение пентоксифиллина — по 400 мг 2 раза в день в течение 1–2 месяцев. Целесообразны контрольная рентгенография легких и контроль показателей крови. Лечение пульмонита с симптомами в виде кашля, одышки, затруднения дыхания требует высоких доз преднизолона (1 мг на кг веса в день с распределением дозы на 2–3 приема длительностью не менее 10 дней, но не более 6 недель). Дозу препарата постепенно снижают в зависимости от состояния больного. При присоединении инфекции назначают антибиотики, еженедельную контрольную рентгенографию легких и общий анализ крови, тестирование диффузионной способности легких.

При ухудшении состояния пациента необходимо рассмотреть целесообразность госпитализации, увеличить суточную дозу метилпреднизолона до 2–4 мг/кг в сутки, назначить антибиотикотерапию, а при необходимости и оксигенотерапию. Для больных с более легкой клинической симптоматикой существует возможность применения НПВП или ингаляционных стероидов, а также других иммуносупрессивных препаратов, например азатиоприна или циклоспорина.

Перспективным вариантом терапии лучевого фиброза считается пероральное применение пирфенидона, обладающего антифибротическим, антиоксидантным и противовоспалительным действиями.

— Знаю, что частыми осложнениями ЛТ становятся потеря волос и воспаление кожи…

— Согласно классификации RTOG/EORTC, радиационно-индуцированные повреждения кожи подразделяют на 5 степеней выраженности — от 0 до 4.

• При первой степени наблюдаются фолликулярная, слабая или неотчетливая эритема, потеря волос, сухая десквамация кожи, сниженное потоотделение.

• При второй степени — яркое покраснение кожи, ее легкое травмирование, очаговый влажный эпидермит с десквамацией, умеренный отек.

• Для третьей степени характерны сливной влажный эпидермит за пределами кожных складок, отек кожи, оставляющий ямку после надавливания.

• При четвертой степени возникают изъязвление, кровотечение и некроз кожи.

Итак, кожные побочные эффекты включают острый и хронический радиодерматит и алопецию. Подобные кожные реакции могут значительно снизить качество жизни онкологического пациента, привести к задержкам в лечении и существенно ухудшить эстетическую привлекательность, что особенно критично для женщин. Дерматологические реакции, вызванные облучением, часто характеризуются отеком, покраснением, пигментацией, фиброзом и изъязвлением кожи, представляя собой обратимые, излечивающиеся консервативными методами поражения. Но иногда они бывают крайне тяжелыми и поддаются только хирургическому лечению. Кожная лучевая реакция, как правило, развивается через 2–3 недели после начала ЛТ и может сохраняться до 4 недель после ее окончания.

Профилактические стратегии в борьбе с лучевым дерматитом предполагают минимизацию раздражения облучаемого участка и применение средств, превентивно воздействующих на кожу в зоне облучения. Уменьшение раздражения достигается минимизацией трения, уменьшением частоты мытья кожи химическими средствами, а также сокращением времени пребывания под прямыми и непрямыми ультрафиолетовыми лучами.

— Как лечат лучевые поражения кожи?

— С помощью активного воздействия местными средствами на любые участки покраснения кожи, сухого или влажного шелушения и различных изъязвлений. Для лечения кожных ран применяют гидрогелевые или гидроколлоидные повязки. При нанесении гидроколлоида на участки лучевых поражений кожи, особенно с влажной десквамацией, в области контакта образуется мягкий гель, поддерживающий влажность раневой поверхности.

В клиническом исследовании F. Farhan и соавторов (2003 г.) при участии 76 больных сравнивали бетаметазоновую мазь с плацебо в эффективности предотвращения острого радиотерапевтического дерматита. Результаты показали, что бетаметазоновая мазь способствует уменьшению кожных осложнений ЛТ.

Тритерпены, обнаруженные во многих видах растений, обычно присутствуют в некоторых растительных маслах. Тритерпены способствуют пролиферации и миграции клеток, а также отложению коллагена, активно участвуя в репарации тканей. Богато терпенами масло ши, использующееся в косметических продуктах по уходу за кожей.

Доказано, что амид никотиновой кислоты (витаминное средство никотинамид) предотвращает чрезмерный синтез меланина, а значит, и тяжело устраняемую гиперпигментацию кожи, возникающую при лучевых поражениях. Никотинамид входит в состав липидорастворяющих кремов, а также липидовосполняющего бальзама с противозудным и увлажняющим действием.

Фермент супероксиддисмутаза (СОД) играет ключевую роль в защите клеток от окислительного стресса, который развивается при ЛТ в компонентах кожи и ее придатках. СОД кожи находится в цитоплазме кератиноцитов, где вырабатывается значительное количество активных форм кислорода (АФК). Активность СОД увеличивается после облучения, представляя собой мощную антиоксидантную реакцию на вызванный ЛТ окислительный стресс. Учитывая доказанную антиоксидантную роль данного фермента, рекомендуется широкое применение топических средств для ежедневного ухода за кожей, в состав которых входят микроэлементы медь и цинк. Без них активность СОД невозможна.

— А потеря волос, которая нередко случается на фоне ЛТ, восполнима?

— Действительно, у онкологических больных алопеция становится одним из наиболее частых осложнений лечения. У получающих ЛТ на область головного мозга и костей черепа может развиться временная алопеция, длящаяся несколько месяцев. Границы участков выпадения волос обычно четко очерчены полями облучения. Кожа головы человека содержит примерно 100–150 тыс. волосяных фолликулов, расположенных в среднем на глубине 4 мм, с индивидуальным циклом для каждого. Изменение любой части этого цикла может привести к аномальному росту волос или его отсутствию.

Временная алопеция чаще всего возникает в течение 2–3 недель после начала радиационного воздействия и обычно проходит в течение 2–3 месяцев после завершения ЛТ. Считается, что дозы, вызывающие необратимое выпадение волос, находятся в пределах от более 5 Гр за одну фракцию до суммарных доз более 50–60 Гр с разовой дозой 1,8 или 2 Гр.

Опробовано несколько подходов к лечению радиационно-индуцированной алопеции, однако лишь некоторые из них продемонстрировали клиническую пользу. В частности, иммуномодулирующие соединения теллура уменьшают степень алопеции, но не предотвращают выпадение волос. С профилактической целью наиболее широко используется охлаждение кожи головы. Существует несколько таких методик — в частности, применяются шлемы или шапочки, наполненные охлаждающей жидкостью. Такие шлемы бывают двух видов: неавтоматические (требующие предварительной подготовки и периодической замены устройства медицинским персоналом) и автоматизированные, то есть оснащенные термостатом, который позволяет сохранять определенную температуру жидкости. Для получения профилактического эффекта необходимо достичь подкожной температуры ниже 22 ºC, что эквивалентно кожной температуре 19 ºC.

                                                                                                                                                                              Роман Кириллов, к.м.н.