История применения ботулотоксина для лечения хронической сиалореи (избыточного слюнотечения) — это яркий пример терапевтического репозиционирования, когда препарат, изначально созданный для одной цели, находит успешное применение в совершенно другой области медицины.

КЛЮЧЕВЫЕ ЭТАПЫ

1. От яда к лекарству (1970–1980‑е гг.)  Ботулотоксин типа А (БТА) изначально известен как один из самых сильных природных ядов, вызывающий тяжелое пищевое отравление — ботулизм. Механизм действия ботулотоксина заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт ацетилхолина через кальциевые каналы, что предотвращает выброс ацетилхолина в синаптическую щель (рис. 1).

В конце 1960‑х — начале 1970‑х американский хирург-офтальмолог Алан Скотт из фонда глазных исследований Смита — Кеттвелла в Сан-Франциско начал эксперименты по применению ботулотоксина для лечения косоглазия. В 1973 году он опубликовал результаты первых опытов на приматах. В 1977 году начались клинические исследования БТА под названием Окулинум (Oculinum). В 1989 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило препарат к применению для нехирургической коррекции косоглазия, блефароспазма, гемифациального спазма и синдрома Мейджа у взрослых пациентов. Это заложило фундаментальный принцип: ботулотоксин может безопасно и локально расслаблять спастичные мышцы.

2. Расширение областей применения (1990‑е гг.)

В 1990‑х годах сфера применения ботулинотерапии начала стремительно расширяться. Врачи и исследователи стали применять его для лечения различных неврологических расстройств, связанных с мышечной спастичностью после инсульта, цервикальной дистонией, при лицевом гемиспазме. Параллельно в 1992 году французский врач Жан Карреро случайно заметил, что у пациентов, которым делали инъекции ботулотоксина для коррекции морщин вокруг рта, уменьшалось слюнотечение. Это наблюдение стало отправной точкой для целенаправленных исследований.

3. Первые целенаправленные исследования при сиалорее (конец 1990‑х — 2000‑е гг.)

Первые пилотные исследования использования БТА для лечения хронической сиалореи были проведены на небольших группах пациентов с болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и детским церебральным параличом (ДЦП) — состояниями, при которых сиалорея является частым и тяжелым симптомом. В июле 2018 года БТА был одобрен FDA для лечения хронической сиалореи, а несколько позже зарегистрирован в России по тому же показанию у детей с двух лет и вошел в клинические рекомендации по лечению детей со спинальной мышечной атрофией (СМА).

КЛАССИФИКАЦИЯ СИАЛОРЕИ

Следует различать истинную и ложную сиалорею. Истинная сиалорея, или гиперсаливация, сопровождается увеличением продукции слюны и возникает по ряду причин:

1. Прием лекарственных препаратов:

• нейролептики (галоперидол, клозапин, рисперидон и оланзапин),

• препараты дигидроксифенилаланина (L-дофа) (алпразолам, буспирон),

• антиконвульсанты (ламотриджин, клоназепам, клобазам),

• антидепрессанты (венлафаксин),

• снотворные (залеплон),

• ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ривастигмин),

• сердечные гликозиды (дигоксин),

• гипотензивные средства (нифедипин),

• антиаритмики (амиодарон),

• вазодилататоры (пентоксифиллин),

• муколитики (амброксол),

• антибиотики (гентамицин, канамицин),

• воздействие токсинов (пары ртути, пестициды, змеиный яд, таллий, марганец, мышьяк, грибы),

• фосфорорганические токсины.

2. Физиологические причины:

• возраст до 36 мес,

• птиализм беременных.

3. Местные провоцирующие факторы:

• воспалительные процессы в ротовой полости,

• механические факторы (например зубные протезы).

Ложная сиалорея возникает без изменения количества секрета слюнных желез вследствие ряда причин:

• когнитивный дефицит, который приводит к невозможности координации процесса глотания;

• анатомические особенности ротовой полости;

• слабость бульбарной группы мышц.

По данным международных исследований, распространенность проблемы достаточно высока у детей:

• с ДЦП — 44–58 %, во взрослом возрасте — 10–38 %;

• со СМА 1‑го типа — 90 % (не получавшие патогенетическую терапию);

• со СМА 2‑го и 3‑го типов — 38 %;

• при болезни Паркинсона — 70–80 %.

Несмотря на кажущуюся незначительность проблемы, хроническая сиалорея, возникающая по любой причине, может приводить к ряду тяжелых осложнений:

1. Нарушение социального взаимодействия;

2. Аспирация, аспирационные пневмонии;

3. Водно-электролитные нарушения, связанные с обезвоживанием из-за потери жидкости, электролитов и белка со слюной;

4. Затруднение приема пищи;

5. Рост инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (риниты, гаймориты) и ротовой полости (стоматиты, гингивиты);

6. Инфицирование кожных покровов и развитие дерматита в области рта, причем при выраженной сиалорее (гиперсаливации) может пострадать кожа рук, груди и шеи;

7. Мацерация кожи;

8. Усугубление дизартрии;

9. Неприятный запах изо рта.

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

Для лечения хронической сиалореи, вне зависимости от причины ее возникновения, применяются различные препараты:

• Гликопирролат (разрешен с 18 лет), его эффективность составляет по разным данным 52–85 %;

• Пластырь со скополамином/гиосцином (препарат не зарегистрирован в РФ) обладает достаточно низкой эффективностью — 44–53 %;

• Бензтропин* эффективен в 65–70 % случаев;

• Тригексифенидил разрешен с 18 лет, эффективность — 33–85 %;

• Атропин, по данным рандомизированных клинических исследований, не показал различия по сравнению с плацебо;

• Скополамина гидробромид включен в «Список ядовитых веществ», утвержденный Постановлением правительства России от 29.12.2007 г. № 964. Данное вещество ограничено для перемещения через таможенную границу Евразийского экономического союза. 

В целом можно говорить о слабой доступности пероральных препаратов и их низкой эффективности в лечении сиалореи, что заставляет искать другие методы терапии. В этой связи на первый план в лечении хронической сиалореи выходит БТА, который, как уже говорилось выше, зарегистрирован в РФ по этому показанию у детей с двух лет и вошел в клинические рекомендации по лечению педиатрических пациентов со СМА. В последние пять лет через НИКИ имени Вельтищева прошло более двухсот детей с хронической сиалореей, получивших лечение БТА. Общая эффективность составила 92 %, что существенно превышает эффективность пероральных препаратов.

Препарат вводится непосредственно в околоушные и подчелюстные слюнные железы (рис. 3) под контролем ультразвука (до введения — рис. 4, после — рис. 5).

Использование БТА для лечения хронической сиалореи у детей с ДЦП и другими неврологическими расстройствами является современным и высокоэффективным стандартом лечения. Метод позволяет обеспечивать продолжительный (в среднем в течение 3–6 месяцев) клинический эффект.

Введение БТА представляет собой перспективный и эффективный подход к лечению хронической сиалореи у детей. Инъекции ботулотоксина имеют малый риск побочных эффектов и могут быть повторены при необходимости. Тем не менее для достижения максимальной эффективности важно учитывать индивидуальные особенности каждого ребенка, что позволяет точнее подбирать схему лечения и оптимизировать его результаты. 

Таким образом, БТА может стать важным инструментом в арсенале педиатров и других специалистов, работающих с детьми, которые страдают от хронической сиалореи вне зависимости от причины ее возникновения.