Прицельное попадание: таргетная терапия нейробластомы у детей

Нейробластома (НБ) — злокачественное новообразование (ЗНО), развивающееся из клеток-предшественников симпатической нервной системы (СНС). На долю этой самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухоли детского возраста (и наиболее распространенного ЗНО у новорожденных и младенцев) приходится 7–8 % всех ЗНО у детей до 14 лет. Новообразования могут возникать в брюшной полости, грудной клетке, шее, тазу, реже — в головном мозге. Каждый год в России НБ диагностируют у 300–350 детей при ее распространенности в педиатрической популяции один случай на 100 тыс.

МУТАЦИЯ СУПРЕССОРОВ

Эта высокозлокачественная эмбриональная опухоль СНС, возникающая в процессе внутриутробного развития или раннего постнатального периода жизни из нейробластов нервного гребня, встречается главным образом у детей до пяти лет. Дифференцировка нейробластов нарушается из-за мутаций определенных локусов генов-супрессоров опухолевого роста, что ведет к неконтролируемой пролиферации клеток с развитием зло‑ качественного новообразования (ЗНО). Нейрогенные опухоли преобладают у детей до 5 лет, составляя 80 % всех опухолевых заболеваний, при медиане возраста на момент постановки диагноза 22 месяца. У мальчиков НБ встречается в 1,2 раза чаще, чем у девочек.

Типичная локализация НБ следующая:

• 35 % случаев приходится на надпочечники;

• 30–35 % — на симпатические ганглии (СГ) забрюшинного пространства;

• 20 % — на СГ заднего средостения;

• 1–5 % — на СГ шеи;

• 2–3 % — на СГ малого таза;

• менее чем в 1 % случаев НБ обнаруживается в вилочковой железе, легких, почке и других органах. Метастазирует опухоль лимфогенным и гематогенным путями, чаще всего поражая печень, легкие, кости и костный мозг.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Симптомы НБ разнообразны и неспецифичны: изменение поведения ребенка, снижение его активности, утомляемость, потливость, повышение температуры тела, боли в области первичной опухоли или метастатических очагов. У детей младше двух лет чаще всего встречается сочетание трех симптомов — увеличение живота, лихорадка и снижение веса, а у более старших НБ обычно заявляет о себе болью в пораженных метастазами костях и в животе при его заметном увеличении, запорами и дыхательными нарушениями. Общий опухолевый симптомокомплекс, как правило, формируется за несколько месяцев до обращения к врачу. При локализации НБ в шейно-грудном отделе симпатического ствола на ранних ее стадиях возникают окулосимпатический синдром Бернара — Горнера (птоз, миоз, энофтальм, дисгидроз кожи лица на стороне поражения), а также затруднение дыхания и глотания. Поражение заднего средостения ведет к появлению сухого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной клетки, частому срыгиванию. При абдоминальной локализации беспокоят частые периодические боли в животе, понос и рвота без видимых причин, запоры, боль в ногах и руках. Тазовая локализация вызывает нарушение функции соответствующих органов, отеки ног. У детей с большими забрюшинными опухолями бросаются в глаза развитая сеть подкожных вен и развернутые края грудной клетки. Признаки отдаленных метастазов обнаруживаются в виде экзофтальма, кровоизлияний в орбиты, опухолевых узлов на голове. Опухолевое поражение нередко сочетается с пороками развития.

Интересно, что НБ не всегда ведет себя агрессивно, порой она проявляет способность к самопроизвольной регрессии, то есть исчезает без лечения. Так бывает у самых маленьких пациентов. А в некоторых случаях клетки новообразования сами созревают (дифференцируются), и тогда злокачественная опухоль нейробластома превращается в доброкачественную — ганглионеврому (ГН). При этом новообразование проходит через промежуточный этап — ганглионейробластому, совмещающую в себе признаки злокачественной НБ и доброкачественной ГН.

СТАДИИ РАЗВИТИЯ

Как и в случае других опухолей, развитие НБ классифицируется в соответствии с Международной системой ее стадирования (International Neuroblastoma Staging System, INSS).

Стадия I: Локализованная опухоль, полностью поддающаяся удалению хирургическим путем (возможно, с микроскопическими признаками остаточной опухоли). Отсутствует поражение лимфоузлов с обеих сторон тела, кроме прилежащих к первичной опухоли и удаленных вместе с ней: в них могут содержаться опухолевые клетки.

Стадия IIA: Локализованная опухоль с возможностью удаления большей ее части. Отсутствует поражение лимфатических узлов, не примыкающих к первичному очагу, с обеих сторон.

Стадия IIB: Односторонняя опухоль с возможностью полной макроскопической резекции или удаления большей ее части. Есть метастатическое поражение лимфатических узлов на стороне НБ.

Стадия III: Нерезектабельная односторонняя опухоль, инфильтративно распространяющаяся за среднюю линию, то есть на противоположную сторону тела с метастатическим поражением близлежащих лимфатических узлов или без него; или односторонняя опухоль с метастазами в лимфоузлах с противоположной стороны; или срединная опухоль с метастазами в лимфатические узлы с обеих сторон.

Стадия IV: Распространенная опухоль с отдаленными метастазами в лимфатических узлах, костях, костном мозге, печени и других органах, кроме случаев, относящихся к стадии IVS.

Стадия IVS: Локализованная первичная опухоль (как и на стадиях I, IIA или IIB) с диссиминацией в печень, кожу и/или костный мозг у детей младше года.

Прогноз заболевания зависит от его стадии и возраста ребенка (у совсем крох он зачастую благоприятнее, чем у детей постарше), а также от генетических характеристик НБ и локализации первичного очага. Большинство детей с I–II стадиями опухолевого процесса излечиваются, но при поздней диагностике (которая пока преобладает над ранней) прогноз не столь благоприятен. У больных с IV стадией НБ пятилетняя выживаемость составляет 40–50 %. Однако и она постепенно растет благодаря современным опциям лечения. Отдельного упоминания заслуживают младенцы со стадией IVS. Даже при наличии отдаленных метастазов шансы на выживание у них высоки, и это внушает оптимизм.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПОИСК

Согласно отечественным клиническим рекомендациям, начинают его с общего и биохимического анализа крови, а также определения в ней уровня нейронспецифической энолазы (НСЕ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). У больных НБ часто бывает повышена скорость оседания эритроцитов (СОЭ), обнаруживаются тромбоцитоз и анемия разной степени выраженности. Возможны как лейкопения, так и лейкоцитоз. Нередко отмечается сдвиг формулы влево, в основном за счет метамиелоцитов, иногда — до миелоцитов. Анализы мочи в подавляющем большинстве случаев не содержат отклонения от нормы, изредка обнаруживаются непостоянная микрогематурия и альбуминемия. В крови и моче определяются опухолевые маркеры — НСЕ, ферритин и ганглиосайды — связанные с мембраной гликолипиды, присутствующие в плазме большинства больных НБ. При активном росте опухоли их концентрация возрастает в 50 раз. В диагностике НБ большую роль играет биохимическое исследование мочи на наличие катехоламинов, которые метаболизируются в гомованилиновую и ванилилминдальную кислоты (ГВК и ВМК). В большинстве случаев НБ их уровни в моче бывают повышены, то же самое касается и концентрации дофамина. Поскольку анализ мочи на катехоламины прост, его можно взять за основу скрининга младенцев на НБ для ее ранней диагностики. Подобный скрининг уже проводится в ряде стран, однако многие случаи НБ, выявляемые с его помощью, на деле заканчиваются самопроизвольной регрессией и не требуют лечения.

При подозрении на нейрогенную опухоль также рекомендованы ультразвуковая томография (УЗВТ), магнитно-резонансная и компьютерная томография (МРТ и КТ), пункция костного мозга из трех точек с цитологическим исследованием, сцинтиграфия с 123I-метайодбензилгуанидином (MIBG), а также с радиоактивным технецием (99Тс). УЗВТ — наиболее распространенный метод диагностики объемных образований в проекции живота. КТ и МРТ применяются для определения распространенности опухолевого процесса. При этом МРТ позволяет точнее определить взаимосвязь опухоли и магистральных сосудов, а также выявить ее интраспинальное распространение. Преимущество КТ заключается в возможности определения кальцификатов, которые обнаруживаются у большинства больных с НБ. Для исключения метастатического поражения костей используют радиоактивный технеций.А радиоизотопное сканирование с метайодобензилгванидином (131J-mJBG) — аналогом гуанетидина, меченного йодом‑123, помогает выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, метастатическое поражение костного мозга, костей, лимфатических узлов и мягких тканей. Диагностическая ценность метода составляет более чем 90 %. К обязательным диагностическим процедурам относятся костномозговая пункция или трепанобиопсия грудины, крыла подвздошной, пяточной или большеберцовой кости (не менее чем из трех зон). Полученные аспираты или биоптаты изучают цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Заключительный этап клинической диагностики — аспирационная или открытая биопсия опухоли с цитологическим, гистологическим, иммунологическим и молекулярно-генетическим исследованием полученного материала.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

В соответствии со стадией опухоли, ее биохимическими маркерами, генетическими характеристиками и возрастом ребенка пациентов распределяют в группы низкого, промежуточного и высокого риска. В первом случае достаточно удаления опухоли и последующего наблюдения, во втором — хирургической операции и химиотерапии (ХТ), а при высоком риске необходима интенсивная терапия комбинацией различных методов.

ХТ обычно назначают первым этапом при большой опухоли (особенно распространяющейся на магистральные кровеносные сосуды или врастающей в позвоночный канал), чтобы сократить ее размеры, а затем провести полное или частичное удаление НБ. Справиться с остаточной опухолью помогают лучевая терапия и (или) дальнейшая химиотерапия. Больным из группы высокого риска после удаления опухоли показана высокодозная ХТ с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а иногда и аллогенная трансплантация. Но, к сожалению, даже столь интенсивное лечение не всегда может остановить прогрессирование НБ, поэтому поиск новых препаратов для борьбы с этим ЗНО продолжается. Успехи последних лет связаны с использованием при НБ высокого риска препарата динутуксимаб-бета. Это химерное моноклональное антитело IgGl специфически нацелено на углеводный фрагмент дисиалоганглиозида 2 (GD2), который в высокой степени экспрессируется на клетках нейробластомы.

Динутуксимаб-бета входит в стандарт лечения НБ в Европе и США, а в России он был зарегистрирован к применению 2 года назад, но еще за год до этого был включен в перечень препаратов, закупаемых фондом «Круг добра», для лечения детей с орфанными заболеваниями.

Динутуксимаб-бета применяется у пациентов 12 месяцев и старше, ранее получавших индукционную ХТ и достигших как минимум частичного ответа с последующей миелоаблативной терапией и трансплантацией стволовых клеток, а также у больных с рецидивирующей или рефрактерной НБ в анамнезе, с остаточной болезнью или без нее. 

Эффективность динутуксимаба-бета получила достойную оценку в условиях in vitro и рандомизированном контролируемом исследовании, в котором сравнивалось применение препарата с интерлейкином‑2 (ИЛ‑2) или без него в качестве первой линии терапии у пациентов с НБ высокого риска и в двух одногрупповых исследованиях при рецидивирующем/рефрактерном заболевании. По итогам данных работ, у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием и у не достигших полного ответа после первой линии терапии препарат рекомендуется комбинировать с ИЛ‑2. В целом же благодаря появлению динутук‑ симаба-бета надежду на излечение от НБ получили больные с самыми глубокими ее стадиями и самым неблагоприятным прогнозом, что не может не радовать.