Предлагаем вниманию читателей разбор клинического случая, представленного на сессии молодых ученых XXI московского городского съезда «Эндокринология столицы — 2025». Речь идет о ребенке с дефицитом гормона роста и двумя другими жизнеугрожающими заболеваниями. Ситуация уникальна тем, что мать мальчика на протяжении восемнадцати лет многократно срывала лечение, отменяла анализы и госпитализации, серьезно усугубив течение болезни, хотя врачи пытались сделать все, что было в их силах.

ПРЕРВАННОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Из анамнеза: ребенок родился в 2005 году на 38‑й неделе беременности с ростом 47 см (норма в среднем — 52–54 см). С раннего возраста отставал в физическом развитии, в год весил 7 кг (норма — 10,5 кг). С пяти лет мальчик наблюдался по поводу эпилепсии, получая соответствующую терапию. В 7 лет проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, но данные не сохранились.

Со слов матери, в 2012 году был впервые проконсультирован эндокринологом ДГКБ им. З.А. Башляевой. Выписка не сохранилась. От проведения проб на дефицит соматотропного гормона (СТГ) мать отказалась. При этом рост матери (155 см) и отца (164 см) ребенка был низким. Однако данные о том, что и они могли страдать дефицитом СТГ, отсутствуют. Повторно эндокринолог осмотрел ребенка только в октябре 2019 года. С диагнозом «низкорослость» его направили в ДГКБ имени З.А. Башляевой для дообследования и уточнения диагноза. Однако обследование в стационаре не было завершено, ребенка вскоре выписали по неизвестным причинам с предварительным диагнозом «низкорослость, задержка полового развития и дефицит веса» и рекомендацией повторной госпитализации, которая была проигнорирована.

Также в 2019 году (в 14 лет) мальчику выполнили рентгенографию кистей рук. Визуализировались все кости запястья, в том числе гороховидная, а также шиловидный отросток дистального эпифиза локтевой кости (в норме формируются в 7–10 лет). Отклонений в формировании синостоза в основании первой плюсневой кости, ногтевых фаланг, дистального эпифиза лучевой кости не обнаружено. Однако в первом пястно-фаланговом суставе отсутствовали сесамовидные кости, которые к 12–16 годам уже должны быть сформированы. С учетом этого факта костный возраст мальчика оценили на 10–11 лет (на 3–4 года ниже паспортного).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы (ЩЖ) в октябре 2019 года не выявило отклонений: объем — 3 мл, структура однородная, эхогенность средняя, кровоток обычный. Однако свободный тироксин (Т4) оказался значительно сниженным — 0,89 пмоль/л (норма для 12–20 лет — 12,6–21,0 пмоль/л), при этом уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был в пределах нормы — 2,12 мкЕд/л (норма для 12–20 лет — 0,5–4,3 мкМЕ/мл). Поставлен предварительный диагноз «вторичный эутиреоз». В июле 2021 года уровень ТТГ повысился до 6,8 мкЕд/л, но показатель свободного Т4 был в норме (1,02 мЕд/л). Уровни кортизола, тестостерона, глюкозы, пролактина, калия и натрия — без изменений. Диагноз остался прежним — эутиреоз.

С учетом анамнестических и клинических данных юноше было рекомендовано насыщение левотироксином натрия (12,5 мкг в сутки) перед проведением крайне важных в такой ситуации проб на дефицит СТГ. Мать от лечения отказалась, из-за чего уровень СТГ определен не был, как и в 2012 году (также из-за отказа матери).

Повторное обращение к эндокринологу произошло в марте 2022 года. На рекомендацию обследовать ребенка в стационаре врачи получили отказ. Левотироксин был назначен для приема в домашних условиях.

Однако юноша принимал препарат всего три недели. Затем мама отменила лекарство, по ее словам, из-за аллергии на него, хотя с врачами она по этому поводу не консультировалась.

ДВЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

В августе 2021 года ребенок поступил в Морозовскую ДГКБ с жалобами на головную боль в височной области. Был доставлен бригадой скорой медицинской помощи с сопровождающим из школы, где произошел судорожный приступ.

Из анамнеза жизни: наследственность не отягощена, страдает криптогенной фокальной эпилепсией. Четырехкратно оперировался по поводу кист селезенки, в 9 лет перенес ее разрыв. Постоянно принимает вальпроевую кислоту (825 мг в сутки).

Состояние при поступлении. Низкие для 16 лет рост — 145 см, вес — 32 кг и индекс массы тела (ИМТ) — 15,2 кг/м². В то же время общее состояние без существенных отклонений, сознание ясное, повреждений со стороны опорно-двигательного аппарата нет. Клинический анализ мочи без особенностей.

На ЭЭГ обнаружены умеренные черты дезорганизации ритмов с медленными формами активности. Также зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в правом центрально-теменном регионе в виде комплексов острых медленных волн. За время проведения исследования эпилептических приступов и их ЭЭГ-паттернов не было. 

По категорическому требованию родителей и вопреки настоянию врача на госпитализации для углубленного обследования ребенка, в том числе эндокринологами, его выписали с единственным диагнозом «криптогенная фокальная эпилепсия».

Рекомендовано:

• наблюдение у детского невролога и педиатра по месту жительства;

• МРТ головного мозга;

• прием вальпроевой кислоты пролонгированного действия (325 мг 2 раза в день);

• контроль ЭЭГ/ЭЭГ-видеомониторинга через 6 месяцев;

• ограничить занятия на компьютере и просмотр телепередач;

• исключить занятия на спортивных снарядах и в воде;

• • избегать перегрузок, организовать щадящий режим и достаточный сон.

В следующий раз ребенок был госпитализирован в сентябре 2023 года с жалобами на сильные периодические головные боли. За несколько дней до госпитализации на диспансерном осмотре был выявлен уровень глюкозы 14,0 ммоль/л, а гликированного гемоглобина (HbA1c) — 11 %. Диагностирован сахарный диабет (СД) 1‑го типа, назначена амбулаторная инсулинотерапия, рекомендована плановая госпитализация для коррекции уровня гликемии, что не было выполнено.

Из анамнеза жизни: криптогенная фокальная эпилепсия; низкорослость, не классифицированная в других рубриках, задержка полового созревания. Постоянно принимает противоэпилептический препарат Конвулекс (500 мг 2 раза в сутки).

Состояние при поступлении. Рост — 155 см, масса тела — 37 кг, ИМТ — 15,2 кг/м². Отклонения при оценке объективного статуса: астеническая конституция, сниженное питание, бледные кожные покровы, недостаточно развитая подкожно-жировая клетчатка.

В больнице в свободное от медицинских процедур время пациент много рисовал и дарил свои рисунки соседям по палате и медицинскому персоналу. Характер этих рисунков 18‑летнего молодого человека позволяет предположить умственную отсталость (рис. 1).

Уровни ТТГ, Т3, Т4, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, паратгормона в норме. Показатели С-реактивного белка и общего тестостерона снижены, HbA1c заметно повышен (10,2 %).

После стабилизации состояния пациент выписан с диагнозами:

• СД 1‑го типа, впервые выявленный, целевой уровень HbA1c — менее 6,5;

• криптогенная фокальная эпилепсия;

• задержка полового созревания;

• умеренная белково-энергетическая недостаточность с дефицитом массы тела, ИМТ — 15,4 кг/м²;

• низкорослость.

Даны рекомендации по сахароснижающей терапии:

• аналог человеческого инсулина ультракороткого действия (например, аспарт): на одну хлебную единицу — 0,5 единицы инсулина подкожного, то есть около 4–5 единиц на прием пищи;

• решено временно воздержаться от приема инсулина длительного действия (гларгин) в дозировке 4–6 единицы, так как у пациента наблюдались эпизоды утренней гипогликемии (натощак ниже 3,0 ммоль/л).

Назначены исследования:

• анализ крови на СТГ, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР‑1);

• выполнение СТГ-стимулирующих проб для решения вопроса о заместительной терапии гормоном роста;

• МРТ гипофиза с контрастом.

Однако эти исследования так и не были проведены.

ВАРИАНТЫ ДЕФИЦИТА СТГ

На протяжении 18 лет этой истории болезни наблюдается постоянный отказ матери от различных диагностических и лечебных мероприятий, крайне отрицательно отразившийся на дальнейшей жизни пациента. Данный клинический случай демонстрирует важность своевременного и полноценного выполнения назначенных обследований, а также разъяснительных бесед с родственниками пациентов для понимания ими значения обязательного выполнения всех необходимых процедур и их влияния на улучшение качества жизни больного.

Расстройство, которое привело пациента к подобному состоянию, — это дефицит гормона роста, полиэтиологическое заболевание с изменениями состава тела, липидно-углеводного обмена, минеральной плотности костной ткани и ухудшением качества жизни за счет неспецифических клинических проявлений. Рост человека проходит несколько внутриутробных и постнатальных этапов, этот процесс зависит как от генетических, так и от внешних факторов, которые в совокупности определяют конечный показатель длины тела. Проблема низкорослости широко распространена и встречается примерно у 2–3 % детей. Задержка роста может быть обусловлена мутациями в генах, приобретенными заболеваниями и, реже, экологическими факторами.

Генетические факторы, влияющие на рост, участвуют в следующих процессах:

• развитие гипофиза (гены PROP1, POU1F1, HESX1, LHX3 и LHX4);

• выработка СТГ, релизинг-гормона гипоталамуса (соматотропин-релизинг гормон), ИФР‑1 и –2, инсулина;

• регуляция работы рецепторов указанных гормонов (гены GHRHR, GHSR, GHR, IGF1R, IGF2R и INSR);

• контроль над факторами транскрипции, управляющими передачей сигналов СТГ.

При дефектах генов, регулирующих данные процессы, развиваются следующие синдромы:

• наиболее распространенный (от 1:4000 до 1:10000 новорожденных) — изолированный дефицит гормона роста (Isolated Growth Hormone Deficiency, IGHD). Это результат мутаций в гене СТГ (GH1) или рецептора релизинг-гормона роста (GHRHR);

• нечувствительность к СТГ, или карликовость Ларона (1–9 случаев на 1 млн населения), возникает при мутациях в гене GHR, кодирующем рецептор к СТГ;

• еще более редкие генетические синдромы, где вследствие других мутаций наблюдается дефицит СТГ (синдромы Прадера — Вилли и Сильвера — Рассела, а также синдром мутаций PROP1).

У нашего пациента наиболее вероятен вариант множественного дефицита гормонов гипофиза или органическое поражение гипоталамо-гипофизарной области, особенно распространенное при дебюте в детстве. Изолированный дефицит СТГ здесь менее вероятен: при таком варианте крайне редко бывают сопутствующие эндокринные и неврологические проблемы, а у нашего больного проблемы были, и очень серьезные.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее частые клинические признаки дефицита СТГ, характерные для всех известных синдромов, таковы:

• увеличение массы жировой ткани, преимущественно за счет висцерального жира, сокращение тощей массы, снижение объема внеклеточной жидкости и общей концентрации натрия;

• уменьшение толерантности к физическим нагрузкам, а также мышечной силы на фоне исчезновения мышечной ткани;

• серьезные хронические нарушения терморегуляции;

• увеличение сердечно-сосудистого риска за счет дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ускоренного развития атеросклероза;

• расстройство углеводного обмена из-за нарушения толерантности к глюкозе и развития инсулинорезистентности;

• уменьшение костной массы, минеральной плотности костной ткани и повышение риска переломов;

• дезадаптация, низкая самооценка, тревожность, апатия, депрессия, социальная дезадаптация, снижение качества жизни.

Критериями постановки диагноза дефицита гормона роста являются низкий уровень в крови ИФР‑1 и недостаточный выброс гормона роста на СТГ-стимулирующих пробах. При изолированном дефиците СТГ уровни остальных гормонов (пролактин, кортизол, АКТГ, ТТГ, свободные Т3 и Т4, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны) остаются в норме. Если же дефицит СТГ сочетается с недостатком других гормонов, выявляются низкие уровни свободного Т4, кортизола, пролактина, эстрадиола, тестостерона. По результатам МРТ гипофиз может быть нормального размера или гипоплазирован. Также наблюдается отставание костного возраста более чем на 2 года. Могут обнаруживаться мутации в разных генах.

Основные цели терапии дефицита СТГ:

• стимуляция линейного роста, особенно важная в детском и подростковом возрасте;

• нормализация состава тела, то есть увеличение мышечной массы и снижение объема жировой ткани;

• оптимизация метаболизма за счет улучшения липидного профиля и повышения чувствительности к инсулину;

• когнитивная поддержка, то есть влияние на функции головного мозга, улучшение концентрации внимания и памяти;

• устранение астенического синдрома, повышение энергетического потенциала и работоспособности, улучшение качества сна.

Для лечения дефицита СТГ используются препараты гормонов роста в индивидуальной дозировке в зависимости от уровня ИФР‑1, возраста и массы тела пациента. Начальная доза у взрослых составляет 0,15–0,3 мг в сутки с постепенным титрованием. В педиатрии применяются повышенные дозы — 0,025–0,035 мг/кг в сутки. В развитых странах благодаря своевременной диагностике и доступности рекомбинантного гормона роста (соматотропина) в подавляющем большинстве случаев удается достичь частичного контроля над заболеванием, то есть значительно улучшить темпы роста ребенка, избежав тяжелого отставания в нем к завершению пубертата. Полный контроль — достижение роста, сопоставимого со средними возрастными и генетически ожидаемыми значениями, — встречается реже, но возможен при раннем начале терапии (в дошкольном возрасте) и хорошей комплаентности. Современные подходы позволяют почти всегда добиться хотя бы частичного эффекта, а полное отсутствие результата — исключение.

Также необходим мониторинг эффективности терапии с оценкой ростовых показателей у детей, регулярными измерениями уровня ИФР‑1 как основного маркера адекватности дозирования, определением уровней глюкозы, инсулина, параметров липидного профиля. Необходим контроль над такими побочными эффектами, как отеки, артралгии и гипергликемия.

Если бы не сопротивление действиям врачей со стороны матери мальчика в приведенном клиническом случае, с помощью грамотного лечения можно было бы избежать прогрессирования низкорослости, умственной отсталости, белково-энергетической недостаточности и других тяжелых проявлений дефицита СТГ. Ведь при раннем начале терапии препаратом СТГ (до 5–7 лет, пока зоны роста открыты и организм максимально чувствителен к соматотропину) есть все шансы добиться нормализации темпов роста до возрастных нормативов, предотвратив выраженную низкорослость во взрослом возрасте. Прийти к полностью нормальному росту можно, но чем позже стартовало лечение, тем меньше вероятность достижения среднепопуляционных значений.

                                                                                                                                                                                    Александр Рылов, к.м.н.