Возможности радиационной иммуномодуляции в лечении онкологических заболеваний

Лучевая терапия — неотъемлемая часть лечения более чем половины пациентов с солидными опухолями и четверти — с гемобластозами. Если первичную опухоль не удается контролировать с помощью текущих методов лечения, серьезную проблему представляют локальные рецидивы или образование метастазов. Поговорим о том, как бороться с рецидивом заболевания и метастазированием на современном уровне.

ГИБЕЛЬ ОТ ЛУЧА 

К числу наиболее эффективных методов борьбы с рецидивом заболевания относится иммунотерапия, в частности блокада антителами Т-клеточных контрольных точек, таких как CTLА и PD-1. Лучевая терапия (ЛТ) влияет на врожденный и  приобретенный иммунитет с помощью различных механизмов. 

Во-первых, она вызывает гибель клеток опухоли, представляющих собой источник опухолевых антигенов (ОА) для иммунокомпетентных клеток. 
Во-вторых, это мощный индуктор цитокинов, которые изменяют профиль и функции иммунных инфильтратов. 
В-третьих, ЛТ перестраивает стромальные и ангиогенные отделы микросреды опухоли. 
В-четвертых, опухолевые клетки, выжившие после ЛТ, более чувствительны к иммуноопосредованному убийству. 

В результате гибели опухолевых клеток от ЛТ высвобождаются ОА, которые захватываются иммунными клетками (макрофагами и дендритными клетками) для процессирования и представления антигена. После поглощения они перерабатывают ОА в  короткие пептиды, представленные на  поверхности клеток в контексте молекул МНС (главного комплекса гистосовместимости). Дополнительные костимуляторные взаимодействия между зрелыми дендритными клетками и клетками Тн и обеспечение интерферонами и  интерлейкином (IL) могут стимулировать ответ Тн1, который, в свою очередь, поддерживает пролиферацию и дифференцировку противоопухолевого CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Зрелые дендритные клетки не только передают ОА в CD4+ Т-лимфоциты посредством представления МНС класса II, но и могут также кросс-представлять ОА в  CD8+ Т-лимфоциты через экзогенное представление МНС класса I. Активированные антиген-специфические цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) способны системно передвигаться, проникая в первичные и метастатические опухоли, и вызывать гибель опухолевых клеток. Таким образом, воздействие сублетальных доз облучения на различные подтипы злокачественных новообразований (ЗНО) может сделать клетки опухоли более восприимчивыми к  Т-клеточно-опосредованной гибели. Иммуногенная модуляция, вызванная облучением, способствует развитию общего иммунного ответа, включающего в  себя положительную регуляцию ОА, МНС класса I, ICAM-1 и FAS, и представляет собой дополнительный механизм, посредством которого облучение может повысить эффективность иммунотерапии. 

ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА 

Гибель опухолевых клеток вследствие ЛТ предполагает высвобождение не только ОА, но  и  «сигналов опасности», в  том числе HSP, кальретикулина и  HMGB1, каждый из которых способен вызывать созревание дендритных клеток и  их дифференцировку. Эти «сигналы опасности» наряду с  ОА, выброшенными из погибших опухолевых клеток, могут быть использованы антигенпрезентирующими клетками (АПК) и привести к эффективному представлению антигена опухоли Т-клеткам. Поскольку представление антигена при химиотерапии часто бывает дефектным, усиленная облучением обработка антигена позволяет АПК процессировать и представлять большее количество ОА, тем самым увеличивая разнообразие активированных ЦТЛ. Кроме того, поврежденные и умирающие опухолевые клетки транслоцируют кальретикулин из эндоплазматического ретикулума к клеточной мембране, что служит сигналом для фагоцитов, включающих АПК и в дальнейшем повышающих противоопухолевый иммунитет. 

Экспериментальные и  клинические исследования показали, что излучение может повысить восприимчивость опухолевых клеток к  иммунному распознаванию через увеличение экспрессии молекул МНС класса I, которые диверсифицируют представленный антигенный репертуар. Хотя точную природу этих эффектов еще предстоит уточнить, не  исключено, что излучение может вызывать транскрипцию молчащих генов и новые мутации, то есть повреждения ДНК. Возникающие в результате таких повреждений неоантигены способны, в свою очередь, служить мощной целью для высокоафинных ЦТЛ. 

ВЛИЯНИЕ НА МИКРОСРЕДУ 

При использовании ЛТ для иммунотерапии необходимо учитывать несколько факторов, ослабляющих эндогенную противоопухолевую иммунную реакцию. 

Во-первых, многие ОА являются слабоиммуногенными, в то время как ЛТ может усиливать представление неоантигенов, фактически демонстрируя новый подход к персонализированной терапевтической вакцинации против рака. 

Во-вторых, из-за относительного локального дефицита зрелых АПК неоантигены не всегда могут быть эффективно представлены иммунной системе. Поэтому усилия по увеличению числа и функций АПК в сочетании с ЛТ способны повысить противоопухолевые иммунные реакции. 

В-третьих, еще предстоит полностью изучить эффективность, с которой облучение способствует созреванию АПК. 

В-четвертых, опухоли секретируют иммуносупрессивные цитокины, такие как TGF-Р и IL-10, а определенные дозы радиации могут также увеличить их производство, что способно укрепить локальные иммуносупрессивные сети. Таким образом, доза и схема ЛТ являются важными факторами, которые необходимо учитывать при ее комбинации с иммунотерапией. 

В-пятых, функция Т-клеток ослабляется путем передачи сигналов через отрицательные костимуляторные молекулы, такие как CTLA-4, которые активируются после активации Т-клеток, вызванной ЛТ. 

В-шестых, решающее значение имеет время применения иммунотерапии относительно ЛТ, так как хирургическое вмешательство или быстрое удаление первичной опухоли с помощью физических средств устраняет источник антигена, тем самым препятствуя устойчивым иммунным ответам. Эти соображения могут применяться к нескольким типам физической абляции опухоли (микроволновая, лазерная, радиочастотная, а также криотерапия и высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук). 

Вывод состоит в том, что потенциально каждый шаг противоопухолевого иммунного ответа может быть усилен или ослаблен путем применения определенных терапевтических методов. Например, можно повлиять на медленное и длительное высвобождение ОА при помощи облучения опухоли, но не путем хирургического вмешательства или ее физического удаления (например, криотерапии, фотодинамической или тепловой терапии). Достаточное количество циркулирующих дендритных клеток может быть синхронизировано с высвобождением неоантигенов через управление определенными цитокинами в соответствующие моменты времени в течение курса лечения ЗНО. Созревание дендритных клеток обеспечивается путем введения CD40L. Кроме того, после инициации иммунного ответа размер опухоли может быть уменьшен посредством физических, химических или молекулярных методов воздействия таким образом, что иммунный ответ не  ослабляется локальной IL-10-секрецией. Также и фармакологическая блокада CTLA-4 на активированных Т-лимфоцитах способна продлить костимуляцию АРС-Тн1, что может привести к более интенсивному и устойчивому иммунному ответу. 

ПРОБЛЕМНЫЕ ТОЧКИ 

Технические достижения аппаратного лечения и  навигации позволили осуществлять доставку конформного излучения через гипофракционирование (высокие дозы доставляются в одну или несколько фракций, тем самым уменьшая их количество) или другие модификации стандартного фракционирования (1,8–2,4 Гр на фракцию, подается в общей сложности в 25–40 фракций в течение всего времени лечения). Эти способы ЛТ могут способствовать иммунным ответам на ОА, но вопрос о полном определении точного воздействия этих стратегий на активацию Т-клеток и изменения в представлении ОА остается открытым. 

На пересечении радиационной биологии и иммунологии рака лежат несколько важнейших вопросов для дальнейшего изучения. 

Вот наиболее важные темы будущих исследований: 

Таким образом, интеграция ЛТ с иммунотерапией открывает большие перспективы для усиления противоопухолевых ответов. Более глубокое понимание влияния облучения на гибель опухолевых клеток, представление антигена, производство цитокинов и динамику микросреды опухоли будет иметь важное значение при реализации потенциала этого локального метода для воздействия на заболевание в целом.