Дислипидемия и атеросклероз: управлять — значит предотвращать

Тема атеросклероза (АС) не сходит со страниц многочисленных медицинских изданий и продолжает обсуждаться с разных сторон. Что же можно сделать для снижения сердечно-сосудистой (СС) заболеваемости и улучшения прогноза при современном уровне развития липидологии?¹

Еще в 2000‑х гг. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России была на весьма высоком уровне. Ситуацию удалось переломить, количество летальных исходов у кардиологических больных неуклонно снижается. Тем не менее РФ продолжает относиться к зоне высокого риска болезней системы кровообращения и сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Цель ближайших нескольких лет — профилактика и лечение острых и хронических ССЗ, до 90 % смертей от которых связаны с АС (только для хронической ишемической болезни сердца (ИБС) эта доля составляет 48 %).

КОНТРОЛИРОВАТЬ: КАК, КОГДА, У КОГО?

Сегодня парадигма лечения пациентов с атеросклеротическими ССЗ существенно меняется, предполагая выявление не только ишемии, но и непосредственно коронарного АС. Иначе говоря, это работа с бессимптомным пациентом на той стадии болезни, когда клинических проявлений еще нет. Здесь 3 основных стратегии: популяционная, стратегия высокого риска и вторичная профилактика. Последняя благодаря диспансерному наблюдению развивается особенно активно, стратегия выявления пациентов с высоким СС риском — несколько медленнее. Популяционная же стратегия подразумевает предупреждение возникновения/прогрессирования дислипидемии (ДЛП) и обусловленных ею заболеваний.

Прежде всего необходимо определение предтестовой вероятности коронарного АС и ИБС у пациентов. Вклад модифицируемых факторов риска (ФР) (в частности, ДЛП) в заболеваемость и смертность от ССЗ доказывают следующие данные: почти 60 % пациентов заболевают при наличии 5 основных риск-факторов, из которых второй по значимости — это ДЛП. Поэтому в первую очередь (особенно у перенесших острый коронарный синдром (ОКС)) следует контролировать показатели холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП).

Второй немаловажный элемент — контроль приверженности лечению. Только постоянный прием липидснижающих препаратов (ЛСП) на фоне мониторинга ХС ЛНП обеспечивает уменьшение рисков ССО и, соответственно, реализацию третьей составляющей — контроля прогноза. Имеется линейная зависимость между уровнем ХС ЛНП и исходами у пациентов в течение жизни: снижение этого показателя на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением относительного риска крупных коронарных событий на 23 % и крупных сосудистых событий — на 21 % (данные Сотрудничества исследователей холестеринснижающей терапии, CTT Collaboration).

Результаты международного опроса ACS EuroPath среди пациентов, перенесших ОКС, и курирующих их врачей также демонстрируют изменение подходов к ЛСТ. С одной стороны, налицо негативная тенденция: в целом уменьшается число медработников, которые ее назначают. Наряду с этим возрастает доля комбинированной терапии (статины и эзетиниб), что обеспечивает более эффективные результаты, вероятно, за счет снижения доли монотерапии низкими/умеренными дозами статинов. Растет и количество пациентов, получающих комбинации ЛСП, включающие в том числе ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (иPCSK9). Частота назначения их в моно- и комбинированной терапии повысилась до 11 %, но это еще не оптимальный показатель.

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ ЛЕЧЕНИЮ И КОНТАКТ С ВРАЧОМ

Недостаточное взаимодействие в тандеме «врач–пациент» приводило к прекращению лечения или его коррекции самими больными. Как результат, существенно повышались риски повторных СС событий.

После выписки из стационара (в частности, после ОКС) количество повторных посещений пациентами врача снижается с каждым последующим визитом. Вместе с тем доля достигших целевого уровня (ЦУ) ХС ЛНП (менее 1,4 ммоль/л) с ростом числа визитов увеличивается: чем больше пациент привержен общению и контакту с врачом, тем выше шансы достижения и удержания этих значений. И все же даже к третьему визиту только 50 % больных достигают ЦУ ХС ЛНП, находясь в зоне достаточной безопасности и лучшего прогноза. В РФ же доля пациентов с третьим, четвертым и последующими визитами составляет от 40 до 50 % в первые 6 мес и резко падает за следующие полгода.

Терапевтическая приверженность оказывается значительно выше при назначении иPCSK9, сохраняясь в 95 % случаев. Это связано с тем, что такие препараты оптимальны в плане длительного применения. По данным исследования ODYSSEY OUTCOMES, у всех пациентов, уже получавших ЛСП в адекватной дозе, при добавлении алирокумаба общее число СС событий снижалось на 15 %, а у наблюдавшихся свыше 3 лет — на 17 % (по отношению к оптимальной ЛСТ без иPCSK9). Общая смертность уменьшалась на 15 и 22 % соответственно.

Показано, что иPCSK9 уменьшают риск инфаркта миокарда (ИМ): частота его в ODYSSEY OUTCOMES на фоне приема алирокумаба составила 4,5 % для I типа и 1,3 % — для II типа, а при назначении плацебо — 5,6 и 1,7 % соответственно. Адекватная ЛСТ, включающая алирокумаб, снижала относительный риск возникновения всех типов инсультов на 28 %. Эти данные также относятся к пациентам, которые ранее получали оптимальную ЛСТ лучше пероральными препаратами.

Важная составляющая «терапевтического континуума» (помимо подбора доз и комбинаций ЛСП) — формирование правильного настроя у врачей и пациентов. Это, в частности, медицинское обучение, повышение в форме специально создаваемых программ осведомленности медработников и больных о важности хронического лечения ДЛП. К сожалению, об обоюдном адекватном понимании значимости ЛСТ можно говорить далеко не всегда.

Рассмотрим клиническую ситуацию: у пациента — подтвержденное при КТ-коронарографии атеросклеротическое поражение передней межжелудочковой артерии пограничного характера (около 35–40 %). У больного ранее был очень высокий уровень ХС ЛНП, который на фоне рациональной ЛСТ стал снижаться вплоть до достижения ЦУ. Параллельно пациент изменил образ жизни в положительную сторону, добился снижения массы тела, на фоне чего решил прекратить лечение. В результате содержание ХС ЛНП, оставаясь в пределах нормы по абсолютным значениям, в плане индивидуального риска стало выше (2,3 ммоль/л). Задача врача — донести до такого пациента необходимость продолжения приема ЛСП для снижения рисков СС событий, даже несмотря на достижение ЦУ и приближение к здоровому образу жизни.

«ДЕКАЛОГ»

Еще в 2017 г. Испанским обществом атеросклероза (SEA) были сформулированы положения по важнейшим мерам по предотвращению и снижению терапевтической инертности со стороны медперсонала и пациентов.

Эти 10 основных мер («Декалог») очень просты и важны с точки зрения поддержания ЛСТ. Они содействуют помимо прочего постоянному профессиональному росту врачей; они не должны впадать в заблуждение относительно опасности ЛСТ и ее негативного влияния на пациентов. Безусловно, есть особенности; в некоторых случаях требуются коррекция, временная отмена или правильный «настрой» лечения, но в целом для больного оно является жизнесохраняющим в горизонте нескольких лет.

Электронные медицинские карты и системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) обеспечивают контроль профессионального поведения врача по отношению к пациенту: можно отследить, определяется ли липидный профиль, отражены ли эти сведения в карте, выполняются ли врачебные назначения.

В ходе исследования SuccESS с использованием СППВР изучался характер назначения ЛСТ в группах риска ССО. Оказалось, что только в 12 % электронных карт пациентов высокого риска (перенесших острые СС состояния и имеющих стабильную ИБС) имеются данные о показателях ХС ЛНП. Назначаемость же статинов в низких и средних дозах была крайне высокая. В выборке, на которой проводилось исследование, на протяжении 1 года частота госпитализаций по поводу нежелательных СС событий уменьшилась на 53 %. Таким образом, внедрение СППВР существенно влияет на перечисленные параметры, способствуя определению ХС ЛНП у большего числа больных и рациональному назначению ЛСП, увеличивает частоту и улучшает качество контактов пациента с врачом. Рассмотренные меры направлены на то, чтобы ЛСТ начиналась в субклинической фазе, когда АС существует как патологический процесс без клинической манифестации. Подобный подход позволяет выполнять при необходимости те или иные хирургические вмешательства не в острой стадии, а в «холодном» периоде. И только такая терапевтическая траектория обеспечивает хорошую выживаемость пациентов.

В ФОКУСЕ — ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Наряду с появлением новых препаратов и возможностей сами подходы к ЛСТ стали более агрессивными. Именно такое терапевтическое направление призвано радикально изменить прогноз при ССЗ. В то же время мы наблюдаем отчетливую тенденцию смещения внимания в направлении первичной профилактики: ее важность подчеркивается в ряде экспертных документов. Среди них — содержащее ряд важных положений фокусное обновление (2025 г.) рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS) по ДЛП 2019 г.²

ПРЕЖНЕЕ И НОВОЕ

Основные шкалы рисков, применяемые прежде всего в рамках стратегии первичной профилактики, — это SCORE2 и SCORE2-OP (для пожилых пациентов). Они позволяют оценить риск фатальных/нефатальных ССО на протяжении ближайшего десятилетия. Соответствующий показатель этого риска сам по себе служит достаточным основанием для начала ЛСТ. Развитие клинической липидологии диктует необходимость использования ряда модификаторов риска, для того чтобы «перенаправить» пограничные случаи в сторону инициации лечения. Это, например, коронарный кальциевый индекс (КИ), данные о котором получают при бесконтрастной КТ. Посредством УЗИ можно установить наличие субклинического АС (наиболее доступны для исследования каротидные бляшки). В дополнение к этому существует прямая зависимость между значениями высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), ряда других биохимических маркеров липидного обмена с одной стороны и прогнозом у пациентов с ССЗ и без них — с другой.

Еще одна шкала, PREVENT³, очень популярна в США. Она дает возможность оценить не только 10-, но и 30‑летний прогноз. Кроме того, продолжительность жизни в большинстве стран растет, и поэтому стратификация СС риска становится актуальной с более раннего возраста. С помощью шкалы можно в том числе определить необходимость назначения статинов и других ЛСП. PREVENT включает большее количество позиций по сравнению с традиционными шкалами. Однако главным представляется то, что в нее входят индекс социального благополучия/депривации и локальный почтовый индекс, отражающий регион проживания человека. Последнее, если речь идет об экологической обстановке и качестве жизни, тоже связано с прогнозом. Другие модальности, такие как уровень образования, психологическое состояние, также имеют значение в плане общего сердечно-сосудистого статуса и потенциальной модификации кардиоваскулярного риска.

ПРЕПАРАТЫ

Особое внимание сегодня уделяется нестатиновым препаратам — для достижения ЦУ ХС ЛНП во многих случаях недостаточно назначения одних статинов (особенно при очень высоком СС риске), хотя они продолжают занимать ведущие терапевтические позиции. У некоторых больных имеется непереносимость статинов, и тогда нестатиновые препараты оказываются средствами 1‑й линии. Доступны и присутствуют в российских КР бемпедоевая кислота, действие которой (блокирование синтеза ХС) в определенной степени аналогично таковому у статинов, а также эзетимиб — ЛСП с другим механизмом действия. Среди не зарегистрированных в нашей стране следует выделить эвинакумаб — очень мощное моноклональное антитело, блокирующее ангиопоэтин-подобный белок 3 типа (ANGPTL3). Этот препарат рекомендован при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (СГХС).

Важно помнить: любые биологически активные добавки и витамины, активно рекламируемые в настоящее время, не рекомендованы в качестве ЛСТ — эффективность их в ходе рандомизированных исследований совершенно не доказана.

Помимо повышения ХС самостоятельное значение имеет увеличение уровня триглицеридов (ТГ), и сейчас есть все возможности для воздействия на гипертриглицеридемию. Разработаны 2 препарата — инозапектрил и более инновационный воланезарсен (оба в РФ пока не зарегистрированы). Возможность корригировать уровень ТГ особенно значима на фоне того, что еще не так давно для этой цели были доступны только фибраты.

О РИСКЕ

К категории очень высокого риска относятся прежде всего пациенты с любыми клиническими проявлениями АС — атеросклеротическими ССЗ. Повышенный (более 100 по Агатстону) КИ при КТ — тоже знак такого риска. Есть ряд пациентов без манифестных ССЗ, но с очень высоким СС риском, сравнимым с таковым у лиц, имеющих атеросклеротические события. Это больные с сахарным диабетом (СД) с поражением органов-мишеней, тяжелой почечной недостаточностью, СГХС с атеросклеротическими ССО или другими ФР. Наконец, вероятность фатальных/нефатальных ССО на протяжении 10 лет свыше 20 % по шкале SCORE2 также относит пациента к категории очень высокого риска, когда необходима интенсивная ЛСТ.

Сегодня отдельно выделены группы больных экстремального риска — это пациенты с повторными СС событиями и, что важно, с тяжелым мультифокальным поражением разных сосудистых бассейнов; в таких ситуациях следует рассмотреть снижение ХС до более низких значений (1 ммоль/л и ниже). И такие возможности сейчас существуют. Одна из кульминаций атеросклеротического процесса — ОКС, и в последние годы можно наблюдать изменение подходов к ЛСТ этой категории лиц. Показано, что назначение ЛСП с первых суток госпитализации по поводу ОКС по эффективности не уступает антитромботической терапии.

Таким образом, перенесшим ОКС следует с момента госпитализации назначать высокие дозы ЛСП: статинов (в максимально переносимых дозах) и нестатиновых препаратов. Если ранее рекомендация по назначению этой категории больных комбинированной ЛСТ (статины + эзетиниб) имела в российских и европейских документах класс IIБ, то теперь ей присвоен более высокий класс IIA. При этом величина ХС ЛНП 1,4 ммоль/л не предельная, но и врачи, и пациенты пока психологически не готовы к этому, несмотря на обширную доказательную базу в пользу снижения ЦУ до 1 ммоль/л. В обновленных отечественных КР по лечению нарушений липидного обмена соответствующего положения пока нет, но ставить такую задачу с целью интенсификации ЛСТ, безусловно, нужно.

ЛЕЧЕНИЕ

Если у пациента исходно очень высокое значение ХС ЛНП, терапия изначально должна быть интенсивной и комбинированной (приблизительно в 50 % случаев монотерапия статинами недостаточна). Под интенсивной ЛСТ понимают, как правило, тройную либо двойную схему, причем в последнем случае в нее обязательно должен входить иPCSK9. На сегодняшний день максимально активной является квадротерапия: сочетание статинов, эзетимиба, иPCSK9 и бемпедоевой кислоты. Эти 4 препарата позволяют снизить ХС ЛНП на 86 %, что ранее достигалось лишь экстракорпоральными методиками. Соответствующая рекомендация содержится в КР по лечению ОКС. Однако с учетом выраженной полипрагмазии один из препаратов может быть исключен из терапевтической схемы — обычно это эзетимиб, назначение которого при высоком содержании ХС ЛНП часто может быть недостаточным для достижения ЦУ.

В фокусном обновлении 2025 г. рекомендаций ESC/EAS есть отдельное положение о раннем начале лечения статинами у лиц с ВИЧ (старше 40 лет независимо от степени риска), а также у получающих антрациклиновые препараты (которые ускоряют развитие АС).

РЕАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Наши коллеги под руководством академика РАН, генерального директора ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» С.Н. Бойцова инициировали создание Российского регистра острого инфаркта миокарда РЕГИОН–ИМ, в рамках которого в нескольких федеральных округах проводятся масштабные исследования. Одна из задач — изучение нарушений липидного обмена у госпитализированных с ИМ. Выборка составила почти 11 тыс. человек. Исходный уровень ХС ЛНП практически у всех был довольно высоким (3,3 ммоль/л); часть больных (около 15 %) перенесли повторный ИМ. При этом менее ⅓ из них принимали статины. Среди страдающих стенокардией эти препараты получали около 18 %, из имеющих СД — всего 14 %. Это, безусловно, одна из «болевых точек», весьма пассивное отношение к ЛСТ. Можно утверждать, что у многих ИМ произошел именно вследствие ее отсутствия. Согласно нашим расчетам, ⅔ больных с ИМ имели реальную гипертриглицерид- и гиперхолестеринемию (с учетом предыдущего назначения статинов), и приблизительно у 10 % из них исходный уровень ХС ЛНП был крайне высоким — более 5,0 ммоль/л, когда монотерапия априорно недостаточна. Полученные данные учтены нами в КР по лечению ОКС; аналогичный подход использован в других российских рекомендациях, в частности по коррекции нарушений липидного обмена.

ЗАСТАТЬ БОЛЕЗНЬ

Как часто удается добиться ЦУ ХС ЛНП? По данным регистра РЕГИОН–ИМ, исходно он регистрировался только у 7 % госпитализированных, а через 6 мес — у 23 % (подавляющее большинство больных принимали статины).

Результаты авторитетного шведского национального регистра SWEDEHEART демонстрируют значимость не только редукции уровня ХС ЛНП до нормальных (целевых) значений, но и скорости/длительности этого снижения посредством поддержания ЛСТ. В максимальной степени прогноз улучшается у лиц, рано достигших ЦУ ХС ЛНП и имеющих устойчивое снижение этого параметра. Обширная доказательная база свидетельствует в пользу значительной опасности отмены ЛСТ. Основные «потери» контингента больных происходят после госпитализации, поэтому важно не упускать их из поля зрения.

Журнал The Lancet опубликовал в 2025 г. данные экспертной группы в пользу смещения первичной профилактики на более ранние сроки. Для этих целей предлагается среди прочего переименовать ИБС в атеросклеротическую болезнь коронарных сосудов. Сущность такого «переосмысления» заключается в том, чтобы «опередить» ишемию с ее клиническими проявлениями и застать болезнь на стадии атеромы. Заболеваемость ИБС и смертность от нее, непрерывно возрастая, к 2050 г. могут быть очень высоки. Если же уже сейчас применить новые принципы первичной профилактики — полностью устранить поведенческие и метаболические ФР, — можно уменьшить к этому времени СС смертность на 82,1 % и спасти до 8,7 млн пациентов во всем мире. Изменив коренным образом ситуацию в РФ и на постсоветском пространстве, через 20–25 лет можно достичь показателей «кардиологического» и «липидологического» здравоох- ранения европейских стран.

Предлагаемая группой The Lancet схема скрининга предполагает последовательное (начиная с общей популяции) выделение подверженных кардиоваскулярному риску, людей с установленным АС и лиц с острыми СС событиями. Молодой возраст — это время профилактики в плане оптимизации образа жизни. Если же болезнь достаточно продвинутая, возникает необходимость ранней интенсивной ЛСТ.

иPCSK9: ЭФФЕКТИВНЫЕ И НЕЗАМЕНИМЫЕ

Есть ряд пилотных исследований (например, субанализ PACMAN-AMI), оценивающих с помощью различных визуализирующих методик стабильность атеросклеротической бляшки (толщину фиброзной покрышки, степень просвета сосуда), а также прогноз в случае максимального лечебного эффекта («тройной регрессии» коронароатеросклероза) при назначении тех или иных ЛСП. В целом при остром ИМ больных с лучшим прогнозом в 2 раза больше на фоне алирокумаба, чем среди получающих статины. Согласно данным обширного китайского регистра на большом массиве (несколько тысяч) пациентов, назначение препарата в различных схемах при госпитализации в острой фазе ОКС снижает частоту значимых СС событий на 36 %. В американском исследовании по материалам страховых компаний у большой группы больных с CCЗ (без острых СС событий) прогноз при приеме алирокумаба также был гораздо лучше, чем в его отсутствие (на фоне монотерапии статинами).

Показатель, который буквально «ворвался» в последнее время в клиническую медицину, — это уровень липопротеина (а) (ЛП(а)). Его повышение более 50 мг/дл относится к категории усиливающих ФР. Пока не существует соответствующих таргетных молекул, но тем не менее можно влиять на этот параметр, имеющий прямую положительную корреляцию с плохим прогнозом при ССЗ. Такой инструмент — препараты класса иPCSK9; например, алирокумаб снижает содержание ЛП(а) на 30 %. Однако в острой фазе ИМ сывороточная концентрация ЛП(а) не отражает его базовый уровень, в связи с чем необходимо повторное определение.

Примечательны данные о влиянии ЛП(а) на прогноз и смертность («чем выше, тем хуже») при проведении ЛСТ. Если пациент получает малые дозы статинов, зависимость между показателем ЛП(а) и прогнозом не меняется. При интенсивной терапии статинами она частично ослабевает, а при назначении иPCSK9 негативное воздействие ЛП(а) практически нивелируется. Кроме того, само наличие повышенного ЛП(а) — повод для ранней инициации ЛСТ.

По результатам исследовательского протокола ODYSSEY OUTCOMES, у больных с уровнем этого маркера более 30–50 мг/дл алирокумаб в большей степени снижает его абсолютное значение. У перенесших ОКС препарат также более эффективен при выраженном повышении ЛП(а).

ЧТО ГОВОРЯТ РЕКОМЕНДАЦИИ?

Отечественные КР по ведению пациентов с ОКС можно справедливо назвать передовыми. Уже говорилось о тактике в отношении больных с ХС ЛНП свыше 5,0 ммоль/л. Кроме того, согласно российским рекомендациям, если у перенесших ОКС без подъема сегмента ST или острый ИМ с подъемом ST уровень ХС ЛНП превышает 2,5 ммоль/л, возможно назначение комбинации статин + иPCSK9, минуя эзетимиб: после предшествующего лечения статинами его действия, как уже указывалось, не будет достаточно для достижения ЦУ.

В аналогичных американских рекомендательных документах 2025 г. тоже делается акцент на нестатиновую терапию, однако в отличие от принятых в Европе рекомендаций нет заданной последовательности: статины — эзетимиб — иPCSK9. Врач самостоятельно, в зависимости от уровня ХС и результатов предыдущего назначения статинов, решает, какой из ЛСП (или все одновременно, включая бемпедоевую кислоту) к ним добавить. Аналогичным образом при непереносимости статинов следует рассматривать использование препарата из группы иPCSK9.

В ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наконец, надо сказать о позитивной роли телемедицины в мониторинге липидных показателей. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES наблюдался долгосрочный эффект ее использования в контроле содержания липидов при ОКС: после выписки из стационара и коррекции лечения телемедицинские визиты проводились еженедельно до достижения ЦУ ХС ЛНП 1,4 ммоль/л; соответственно, выживаемость пациентов увеличивалась.

Проблема атеросклеротических ССЗ, безусловно, глобальная, и ее решение может стать делом не одного поколения исследователей и врачей. Вместе с тем это одна из тех областей медицины, достижения в которой становятся заметными уже сегодня.

                                                                                                                                                     Записал Юрий Никулин, к.м.н.

________________________________________

¹См. авторский вебинар на платформе 1med.tv.

²Представлено на конгрессе ESC 2025 г., Мадрид.

³Американская кардиологическая ассоциация (AHA), 2024.