Микробиота кишечника у детей: как бактерии влияют на иммунитет

Кишечная микробиота в первые 1000 дней жизни программирует иммунитет ребенка. Грудное молоко, своевременный прикорм поддерживают барьер и толерантность, снижая риск аллергии и воспаления.

Окно тысячи возможностей

За два десятилетия изучения человека как голобионта утвердилось представление о каждом органе как о локусе, обладающем собственной микробиотой, что наделило их новой функцией и значением.

Кишечная микробиота рассматривается сегодня как сложная система, регулирующая метаболические процессы и иммунитет. Среди ее основных функций не только ферментация неперевариваемых углеводов, синтез витаминов, поддержание целостности эпителиального барьера, но и постоянный «диалог» с клетками врожденного и адаптивного иммунитета.

Формирование состава кишечной микробиоты параллельно созреванию слизистого и системного иммунитета в первые 1000 дней (с момента зачатия) определяют траекторию здоровья ребенка. Именно в это время последовательно происходит «обучение» иммунной системы и закладываются устойчивые паттерны иммунного реагирования и «память» слизистых, что во многом определяет устойчивость к инфекциям, риски реализации хронических воспалительных и аллергических заболеваний. Существенно, что примерно две трети этого временного интервала (от рождения до двух лет) приходится на ведение ребенка педиатром, что накладывает на врача дополнительную ответственность.

Задачами педиатра становятся мониторинг и при необходимости коррекция уже свершившихся негативных обстоятельств. Пери- и интранатальная антибиотикотерапия, преждевременные роды, кесарево сечение, ассоциированные со снижением «качества» (видового разнообразия) кишечной микробиоты, требуют незамедлительных действий. Поэтому на первый план выходит ключевой фактор, модулирующий состав микробиоты, — диета.

Экосистема грудного молока

Первое естественное питание новорожденного, грудное молоко, не просто источник макроэлементов — это богатая экосистема, содержащая микроорганизмы, олигосахариды (HMO), секреторный IgA, жирные кислоты и другие факторы, «засевающие» и «кормящие» кишечную микробиоту младенца. Полноценное нормальное взросление кишечного барьера после рождения возможно лишь при соблюдении определенной последовательности событий.

Lactobacillus spp., колонизирующие кишечник при вагинальных родах и присутствующие в грудном молоке, ферментируют лактозу и простые сахара с образованием молочной и уксусной кислот, создавая условия для последующих облигатных анаэробов, в первую очередь бифидобактерий. Штаммы рода Lactobacillus (L. rhamnosus, L. reuteri, L. Acidophilus) усиливают кишечный барьер за счет стимуляции секреции муцина бокаловидными клетками, стабилизации белков плотных контактов (ZO‑1, окклюдин, клаудины), продукции бактериоцинов и конкуренции с патогенами за ниши адгезии. Таким образом, лактобактерии выполняют роль «ранних инженеров» слизистого и эпителиального барьера, особенно в первые дни жизни.

Маркерными же представителями кишечной микробиоты детей на грудном вскармливании можно по праву считать бактерии рода Bifidobacterium. Bifidobacterium longum subsp. infantis, B. bifidum и B. breve доминируют за счет использования олигосахаридов грудного молока (human milk oligosaccharides, HMO) и формируют ацетат- и лактат-обогащенную среду, снижающую pH и ограничивающую рост патобионтов. Метаболиты бифидобактерий (ацетат, ароматические молочные кислоты, включая индол‑3‑молочную кислоту) поддерживают целостность эпителия посредством повышения трансэпителиального электрического сопротивления, усиления экспрессии окклюдина и других белков плотных контактов, активации антиоксидантных реакций и подавления провоспалительных цитокинов. Экзополисахариды ряда штаммов участвуют в адгезии, колонизационной резистентности и передаче сигнала через углеводраспознающие рецепторы.

Клинически колонизация B. infantis у детей на исключительно грудном вскармливании снижает фекальный кальпротектин, выступающий косвенным маркером сохранности кишечного барьера. Нарушение колонизации кишечника бифидобактериями в период новорожденности ассоциировано с повышенным риском пищевой аллергии, атопического дерматита и других иммуноопосредованных состояний.

Архитекторы слизистого слоя

Род Bacteroides является следующим «стратегически важным» участником взросления кишечного барьера. Bacteroides (в том числе B.fragilis, B. thetaiotaomicron) обычно становится заметным после установления анаэробной среды и особенно с началом прикорма. У детей, рожденных естественным путем, колонизация Bacteroides более устойчива. Бактероиды ферментируют сложные полисахаридыпищи и гликопротеины, поставляя пропионат и другие метаболиты, питающие эпителий и поддерживающие энергетический гомеостаз колоноцитов. B. fragilis продуцирует капсульный полисахарид A (PSA), который индуцирует IL‑10‑секретирующие Treg и B-клетки и тем самым снижает процессы локального воспаления, что является необходимым условием сохранения кишечного барьера без «утечки» антигенов. B. thetaiotaomicron и родственные виды влияют на гликозилирование гликопротеинов колоноцитов и дифференцировку бокаловидных клеток, утолщая и структурируя слизистый слой.

Прикорм — возможность снизить риск развития аллергии

Введение прикорма — второй крупный сдвиг экосистемы кишечника, который ведет к росту α-разнообразияи доли не только Bacteroides, но и других участников ферментации пищевых волокон и белков (Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Clostridium spp. и др.), что увеличивает продукцию короткоцепочечных жирных кислот и завершает «взросление» кишечного барьера. Именно переход к общему столу, а не календарный возраст во многом определяет созревание микробиоты. С иммунологической точки зрения начало прикорма совпадает с формированием оральной толерантности к пище и способности иммунной системы различать патогены, комменсалы и безвредные пищевые антигены.

По мере расширения диеты и увеличения альфа-разнообразия кишечной микробиоты доминирующий у новорожденных протолерогенный профиль с преобладанием Th2‑ответа сменяется более сбалансированным профилем Th1/Th2 и увеличением популяции Treg. Индукция регуляторных T-клеток, укрепление эпителиального барьера, продукция антимикробных пептидов и микробиота-опосредованная продукция КЦЖК (короткоцепочечные жирные кислоты), и прежде всего бутирата, представляют собой ключевые механизмы формирования толерантности к пищевым антигенам.

Результаты недавних рандомизированных контролируемых исследований убедительно свидетельствуют о том, что раннее введение пищевых аллергенов в рацион ребенка снижает риск развития аллергии.

Главное для практики

Таким образом, оптимальная стратегия педиатра в контексте формирования функционально эффективной кишечной микробиоты и иммунитета ребенка состоит в поддержке естественного процесса — грудного вскармливания и своевременного введения прикорма — и в максимально обоснованном назначении антибиотиков, способных нарушить уязвимый процесс взросления кишечного барьера и иммунной толерантности.