Цитруллинемия I типа у новорожденного: значение ранней диагностики и мультидисциплинарного ведения

Будучи серьезной наследственной метаболической патологией, цитруллинемия I типа имеет благоприятный прогноз при условии максимально ранней — доклинической или на этапе первых симптомов — диагностики и незамедлительного начала патогенетической терапии.

Нозология расширенного скрининга

Цитруллинемия I типа — аутосомно-рецессивное орфанное заболевание, обусловленное дефицитом аргининосукцинат-синтетазы (ASS) в орнитиновом цикле. Патогенетически значима кумуляция аммиака и цитруллина с нейротоксическим эффектом и риском отека мозга, летального исхода или инвалидизации. Частота — от 1:57 000 до 1:250 000 новорожденных, неонатальная форма манифестирует в первые дни после начала белкового питания.

С января 2023 года в РФ цитруллинемия I типа включена в расширенный неонатальный скрининг. Однако клиника может опережать результаты теста, что требует настороженности врачей. Представленное наблюдение демонстрирует успешный исход у пациентки, родившейся до внедрения скрининга, и эффективность патогенетической терапии при ранней диагностике.

Клинический случай

Девочка родилась в ноябре 2021 года в Калуге. Беременность первая, в I триместре — легкая форма COVID‑19, перинатальный анамнез не отягощен. Роды на 40‑й неделе, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, масса 3640 г, длина 51 см. Состояние в первые сутки удовлетворительное.

В возрасте 1 сутки 16 часов — острое ухудшение: тахипноэ до 60–70 вдохов в минуту, шумное дыхание, угнетение ЦНС (гиподинамия, гипорефлексия, гипотония). Переведена в реанимацию. Зафиксирован респираторный алкалоз (pH 7,53; pCO₂ 21–25 мм рт. ст.), гиперлактатемия (2,2–7,0 ммоль/л). Рентгенография и МРТ легких без патологии, нейровизуализация указала на косвенные признаки отека мозга. Маркеры воспаления в норме, инфек- ционный генез исключен.

Заподозрено наследственное нарушение обмена. Уровень аммиака прогрессивно повышался: 225 → 235 → 280 мкмоль/л. Отмечались олигурия, транзиторные отеки, коагулопатия (МНО 1,67, АЧТВ 36,8 с) как витамин К-зависимая на фоне возможной печеночной дисфункции.

Диагностика

На 5‑е сутки тандемная масс-спектрометрия выявила резкое повышение цитруллина до 1947,25 мкмоль/л (норма 3–90), индекс цитруллин/аргинин — 100 (норма 0–6). На 7‑е сутки цитруллин достиг 2420,86 мкмоль/л. Заподозрена цитруллинемия I типа, но первичный генетический анализ показал лишь один патогенный вариант в гене ASS1 (гетерозиготное носительство). Окончательный диагноз подтвержден полногеномным секвенированием в 10 месяцев: выявлены компаунд-гетерозиготные варианты — замена NM_000050.4: c.977G>C (p.Trp326Ser), ранее не описанная в HGMD, и делеция NM_000050. 4: c.1 7 5–326_363+2634del (экзон 5). Оба варианта патогенны по ACMG.

Лечение и катамнез

С 5‑го дня жизни прекращено поступление белка, начато парентеральное питание с высоким (до 110 ккал/кг/сут) энергообеспечением, назначен бензоат натрия 250 мг/кг/сут. Аммиак снижен до 169 мкмоль/л, к 7‑м суткам регресс дыхательной и неврологической симптоматики, респираторная поддержка отменена. В дальнейшем добавлен глицерола фенилбутират (после 1 года 1 месяца). За 2 года наблюдения — низкобелковая диета с титрацией белка до 1,5 г/кг/сут, целевой аммиак 30–42 мкмоль/л. Метаболических кризов не было. Транзиторные подъемы аммиака до 107 мкмоль/л (при повышении белка) и до 68 мкмоль/л (на фоне лихорадки) купированы диетой. По данным фиброэластометрии и лабораторных тестов прогрессирующей гепатопатии нет. В 2 года: масса 10,4 кг, рост 80,5 см (Z-score по массе 0,81, по ИМТ 0,23). Психомоторное развитие соответствует возрасту, неврологический дефицит отсутствует.

Обсуждение и выводы

Случай ценен диагностикой до внедрения скрининга, подчеркивает значимость клинической настороженности. Несмотря на признаки отека мозга и аммиак, близкий к критическому показателю (280 мкмоль/л), мультидисциплинарный подход позволил избежать структурного поражения ЦНС. Генетическая архитектура нетипична: один из вариантов ранее не описан, что расширяет спектр мутаций ASS1 в российской популяции. Внедрение скрининга не отменяет настороженность и в отношении метаболических кризов, манифестирующих до получения результатов.

Обсуждение и выводы

Случай ценен диагностикой до внедрения скрининга, подчеркивает значимость клинической настороженности. Несмотря на признаки отека мозга и аммиак, близкий к критическому показателю (280 мкмоль/л), мультидисциплинарный подход позволил избежать структурного поражения ЦНС. Генетическая архитектура нетипична: один из вариантов ранее не описан, что расширяет спектр мутаций ASS1 в российской популяции. Внедрение скрининга не отменяет настороженность и в отношении метаболических кризов, манифестирующих до получения результатов.

       Автор: Инна Григорьевна МИХЕЕВА, профессор кафедры пропедевтики детских болезней РНИМУ им. Н.И. Пирогова, д.м.н.