Анемия в онкологической практике: влияние на результаты химиотерапии и выживаемость пациентов

Симпозиум на обозначенную в названии обзора тему прошел при поддержке компании «Сотекс» в рамках XXIX Российского онкологического конгресса. В мероприятии участвовали эксперты, специализирующиеся в клинической онкологии и страховой медицине, объединившие усилия, чтобы повысить эффективность лечения анемии у онкологических больных.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА

Открывая симпозиум, кандидат медицинских наук И.Б. Кононенко предложила обсудить данные крупных систематических обзоров и метаанализов, посвященных влиянию эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП) на клинические исходы у пациентов с анемией, развившейся на фоне лечения солидных метастатических злокачественных новообразований (ЗНО). С момента внедрения в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина они стали важнейшим компонентом комплексной терапии анемии злокачественных новообразований (АЗН). ЭСП остаются единственной фармакологической группой, способной напрямую стимулировать эритропоэз. Однако практически с самого начала их применения возникли дискуссии, касающиеся безопасности данного подхода. Первый серьезный пересмотр оценки ЭСП произошел в 2009 году, когда был опубликован крупный метаанализ, включавший 52 клинических исследования при участии 12 006 пациентов. Его результаты показали, что терапия эритропоэтинами улучшает качество жизни пациентов с АЗН и снижает потребность в гемотрансфузиях, однако при этом ассоциируется с повышением риска общей смертности и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В течение нескольких лет после публикации этих данных применение ЭСП в клинической практике сопровождалось повышенной настороженностью.

А затем, в 2012 году, в рамках Кокрейновского систематического обзора был проведен новый метаанализ 53 исследований (n = 20 102) за период с 1985 по 2011 годы, продемонстрировавший сходные данные о безопасности ЭСП, но вместе с тем подтвердивший и клинически значимые преимущества данных препаратов. Речь идет о более высокой частоте гематологического ответа, устойчивом достижении целевого уровня гемоглобина и значимом снижении потребности в гемотрансфузиях, необходимого для своевременного проведения химиотерапии (ХТ), а также более частом уменьшении симптомов анемии, которое может способствовать улучшению качества жизни. Впоследствии результаты метаанализа 2012 года подверглись тщательной экспертной оценке, в ходе которой обнаружились существенные методологические ограничения, включая применение ЭСП у пациентов, не получавших ХТ, высокий исходный уровень гемоглобина (>10 г/л), использование завышенных доз ЭСП и чрезмерно высокие целевые уровни гемоглобина. Это послужило основанием для пересмотра выводов исследования. В результате в международных клинических руководствах ASCO/ASH, ESMO, NCCN были сформулированы новые, более строгие условия применения эритропоэтинов, согласно которым ЭСП следует назначать исключительно при соблюдении следующих зарегистрированных показаний:

• уровень гемоглобина ≤10 г/дл на момент начала терапии;

• целевой уровень гемоглобина ≤12 г/дл;

• применение ЭСП на фоне ХТ и у пациентов с метастатическим заболеванием.

Результаты обновленного метаанализа, включавшего лишь пациентов, соответствующих данным критериям, показали, что общая смертность при применении ЭСП не увеличивалась, а общая выживаемость была даже выше по сравнению с контрольными группами. При этом риск ВТЭО сохранялся повышенным. Дополнительные данные были получены в двух крупных исследованиях 2016 и 2020 годов при суммарном участии более 10 тысяч пациентов, которые подтвердили: риск тромбоэмболических осложнений на фоне ЭСП остается повышенным, однако он в два раза ниже, чем после гемотрансфузий. Чтобы обновить доказательную базу по безопасности ЭСП в условиях современного подхода к их назначению, И.Б. Кононенко и А.В. Снеговой выполнили систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований, опубликованных в 2012–2025 гг. В метаанализ были включены работы, в которых эритропоэтины назначались строго в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, что позволило оценить их влияние в условиях реальной, доказательно обоснованной практики.

Целью метаанализа стала оценка влияния ЭСП на клинические исходы у взрослых пациентов с метастатическими опухолями и анемией, получающих ХТ и другие виды противоопухолевого лечения. Оценочными конечными точками были выбраны:

• общая выживаемость (ОВ);

• частота развития ВТЭО;

• выживаемость без прогрессирования (ВБП);

• частота объективного ответа (ЧОО).

Поиск и отбор исследований проводились с использованием валидированных методологических инструментов. Сравнивались эффекты различных ЭСП (эпоэтин альфа и бета, дарбэпоэтин альфа) с плацебо, гемотрансфузиями или отсутствием противоанемической терапии. «Всего нами было идентифицировано 529 публикаций, — сообщила Инесса Борисовна. — Однако после строгого отбора в соответствии с критериями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses — «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализа») в итоговый анализ вошли лишь четыре рандомизированные клинические исследования (РКИ), включавшие 5117 пациентов с метастатическим раком и анемией (Hb <11 г/дл), развившейся в период активной противоопухолевой терапии».

Качество включенных исследований оценивалось с применением стандартизированного инструмента анализа риска систематических ошибок, что позволило объективно подтвердить надежность полученных данных. Результаты метаанализа показали, что у пациентов с метастатическими ЗНО и анемией применение эритропоэтинов не сопровождалось статистически значимыми различиями по показателям ОВ, ВБП, ЧОО и частоте ВТЭО по сравнению с альтернативными стратегиями (плацебо, гемотрансфузии) или отсутствием лечения. Таким образом, полученные данные подтвердили безопасность применения ЭСП при строгом соблюдении зарегистрированных показаний.

«Принципиально важно, что в современных условиях терапия эритропоэтинами при строгом соблюдении показаний не оказывает негативного влияния на ключевые показатели эффективности противоопухолевого лечения — ОВ, ВБП и ЧОО, а также не увеличивает риск развития ВТЭО, — отметила докладчик. — Именно поэтому клинические рекомендации Минздрава России (2024) предусматривают назначение эритропоэтинов онкологическим пациентам с анемией при проведении противоопухолевой терапии с включением ХТ и не требуют дополнительной профилактики ВТЭО».

ДОЗОИНТЕНСИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ

«На момент постановки онкологического диагноза, — напомнил профессор А.В. Снеговой, — анемия выявляется уже у 30–49 % пациентов. А во время лечения ЗНО ее частота может повыситься до 70–90 %. Это результат своего рода цитокиновой бури на фоне резкого повышения уровня провоспалительных цитокинов в организме больного. Они выделяются не только клетками опухоли, в которых под влиянием гипоксии возникает воспаление, но и в результате самой ХТ, также способной провоцировать продукцию медиаторов воспаления. При этом провоспалительные цитокины оказывают и прямое ингибирующее влияние на эритропоэз».

На фоне развития ЗНО происходит перепрограммирование макрофагов, фенотип которых развивается в ответ на цитокины и ростовые факторы, производимые опухолевыми клетками. Эти ассоциированные с опухолью макрофаги не только поддерживают ее прогрессию и увеличивают злокачественный потенциал, но и усиливают деструкцию эритроцитов. Кроме того, важную роль в развитии АЗН играют неадекватно сниженный ответ эритропоэтина на анемию и нарушение метаболизма железа с развитием функционального железодефицита.

АЗН приводит к развитию гипоксии опухоли и воспалению ее ткани, следствием чего становится снижение эффективности ХТ. Ведь в результате развившегося в опухоли воспаления уменьшается пенетрация в нее химиопрепаратов, что ухудшает ответ на лечение. Угнетение же эритропоэза и гибель эритроцитов ведут к гипоксии, повышенной утомляемости и другим симптомам анемии, значимо ухудшая качество жизни пациентов, что не только снижает их приверженность к терапии, но и нередко вынуждает врачей уменьшать дозу ХТ или увеличивать интервалы между курсами.

С подобными проблемами онкологи сталкиваются давно: еще в 1984 г. химиотерапевт Уильям Гринюк (William Hryniuk) создал концепцию относительной дозоинтенсивности (received dose intensity, RDI), согласно которой существует прямая связь между дозой ХТ, полученной пациентом за определенный период, и исходом лечения. При этом важна количественная оценка: RDI служит инструментом для измерения суммарного воздействия ХТ, объединяя в себе информацию о дозировках и соблюдении графика лечения.

• Дозоинтенсивность (DI) определяется как доза препарата, введенного за определенное время, и выражается в мг/м2/нед.

• Относительная дозоинтенсивность (RDI) представляет собой отношение физически полученной дозоинтенсивности к запланированной: RDI = (фактическая дозоинтенсивность/стандартная дозоинтенсивность) х 100 %.

• Средняя RDI для комбинированных режимов рассчитывается как среднее арифметическое RDI отдельных препаратов.

«Но какая же редукция дозы может привести к существенной потере эффективности ХТ? — задал вопрос докладчик. — Исследование 1981 года, выполненное G. Bonodonna и Р. Valagussa при участии пациенток с раком молочной железы (РМЖ) после мастэктомии, показало, что при RDI свыше 85 % пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 77 %. И эта цифра уменьшалась до 48 %, если показатель RDI опускался ниже 65 %. Авторы работы констатировали, что редукция дозы на 20 % снижает вероятность излечения на 50%».

Одной из главных причин, заставляющих онколога снижать дозы или удлинять интервалы между курсами и циклами ХТ, является анемия. Уже не одно исследование доказало, что при увеличении частоты развития АЗН, индуцированной ХТ, выраженно снижается и RDI. Так, в одной из работ, выполненных в 2010–2012 гг., оценивалось влияние анемии 2‑й (уровень гемоглобина 8,0–9,9 г/дл) или 3–4‑й (менее 8 г/дл) степени, индуцированной ХТ, на редукцию дозы и увеличение интервала между циклами химиотерапии. При этом снижение дозы определялось как ее уменьшение (в мг/м2 в неделю) на 15 % относительно стандартной. Задержкой дозы считалось откладывание на три дня и более ожидаемого начала данного цикла ХТ В этом исследовании участвовали 3955 пациентов с РМЖ, раком легкого, желудка, яичников, неходжкинской лимфомой, колоректальным раком. На фоне прогрессивно возрастающей частоты анемии 2‑й степени от 20,4 % до 34,5 %, от первого к восьмому циклу ХТ, интервал между циклами увеличился для 37 % пациентов, и в 26 % случаев больным пришлось уменьшить дозу ХТ. У 51 % пациентов анемия привела к увеличению межкурсового интервала и редукции дозы химиопрепаратов.

В целом при развитии анемии 2‑й степени риск удлинения интервала между курсами ХТ и редукции дозы возрастал на 46 %. А при развитии анемии 3–4‑й степени такой риск увеличивается в два раза (ОШ = 2,02; 95 % ДИ 1,41–2,89). Если же в предыдущем цикле у пациента диагностировалась анемия 3–4‑й степени, то вероятность того, что в следующем цикле онкологу придется отложить лечение или снизить дозу, оказалась в 2,6 раза выше по сравнению с больными без анемии. Кроме того, риск увеличения межкурсового интервала и редукции дозы ХТ зависит от стадии заболевания и типа опухоли. При ЗНО 4‑й стадии выраженность анемии и, соответственно, вероятность увеличения интервалов и редукции дозы ХТ была значительно выше, чем при опухолях 1–3‑й стадии. Подобный риск был наиболее выражен при раке желудка и яичников (78 % и 74 % пациентов) и чуть менее высок (58 % и 43 %) для рака легкого и РМЖ. Таким образом, представленные данные убедительно демонстрируют критическую роль поддержания RDI на уровне не ниже 85 % (и только при определенных режимах — не менее 80 %) для оптимальных онкологических исходов. Очень важно, что анемия является независимым и модифицируемым фактором риска снижения RDI. При этом даже умеренная анемия (Hb менее 10 г/дл) увеличивает риск модификации доз препаратов ХТ на 46 %.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ

Кандидат медицинских наук С.О. Шкитин напомнил, что проблема АЗН актуальна не только с клинической точки зрения, но и фармако-экономической. Речь идет о необходимости избегать дополнительных расходов, связанных с некачественным лечением. «Когда мы начали заниматься этой проблемой, — продолжил спикер, — оказалось, что наиболее частые нарушения клинических рекомендаций по лечению АЗН — это отсутствие противоанемической терапии в госпитальный период, то есть во время основного противоопухолевого лечения, и назначение симптоматической терапии вместо патогенетической. Неблагоприятные исходы обычно наступают при среднетяжелой и тяжелой анемии, что, по данным реестра счетов компании “АльфаСтрахование-ОМС”, составляет 12 % всех случаев АЗН. Чтобы сократить число таких исходов, мы провели пятилетнее ретроспективное исследование при участии взрослых больных до 60 лет с диагнозом АЗН, застрахованных в нашей компании. По результатам этой работы была разработана методика прогнозирования исходов у таких пациентов».

Задачи исследования:

• выявить ключевые предикторы неблагоприятных исходов у пациентов с АЗН;

• оценить сравнительное влияние на исходы методов лечения (ЭСП, трансфузии, препараты железа), а также времени начала терапии АЗН;

• создать алгоритм расчета персонального риска неблагоприятных исходов для каждого пациента.

Благоприятными исходами считались полная или частичная ремиссия, стабилизация заболевания, отсутствие рецидивов и осложнений, а неблагоприятными — прогрессирование патологии, наступление обострений и осложнений, летальные исходы.

По результатам данной работы ключевыми факторами, определяющими исход заболевания, оказались:

• своевременность начала лечения АЗН (в момент госпитализации или только после ее завершения);

• используемая схема терапии;

• стадия ЗНО;

• тяжесть анемии;

• значимые сопутствующие заболевания.

Главным предиктором неблагоприятного исхода через 3 и 5 лет наблюдения была стадия ЗНО. В то же время следующими по значимости факторами в порядке убывания через 3 года оказались тромбоцитопения, задержка лечения АЗН и степень ее тяжести, а через 5 лет — тяжесть анемии, задержка лечения АЗН и тромбоцитопения. Потребность в гемотрансфузиях также была предиктором неблагоприятного прогноза. Его же практически гарантирует сопутствующая патология печени и почек у пациента. Далее по списку следуют тромбоцитопения, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Через 5 лет наблюдения ста пациентов соотношение неблагоприятных и благоприятных исходов при АЗН легкой степени составило 79/21, средней степени — 92/8, при тяжелой анемии — 98/2. «Когда мы сравнили частоту благоприятных исходов на фоне разных видов противоанемической терапии, — продолжил эксперт, — оказалось, что лечение ЭСП работает лучше всего. Причем в этой группе препаратов лидировал по эффективности эпоэтин альфа. Через 3 года после лечения пациентов с АЗН эпоэтином альфа благоприятные исходы наблюдались в 60 % случаев, а в группе пациентов, получавших гемотрансфузии, препараты железа или не получавших терапию АЗН, благоприятные исходы составили менее 20 %». Однако высокая эффективность эпоэтина альфа проявлялась лишь при условии, что препарат назначался с самого начала госпитализации. Если лечение начиналось после нее, частота благоприятных исходов падала до 32 %. Примерно такая же закономерность была установлена и для остальных способов терапии АЗН. 

Очень важным практическим итогом данного исследования стали разработка и апробация методики, позволяющей прогнозировать исходы лечения пациентов с АЗН, стратифицируя их на группы низкого, среднего, высокого и критического риска неблагоприятных исходов. В ее основе — обработка всего массива данных о состоянии и лечении каждого больного с помощью статистического приема накопленной информативности (Jн). Это позволяет выбирать наиболее информативные признаки, отбрасывая менее существенные. «Мы оценили эффективность методики Jн на выборке из двухсот пациентов, — рассказал Сергей Олегович. — Достоверность прогноза составила 95 %. А значит, мы создали не только прогностический метод, но и надежный инструмент для принятия клинических решений». Как улучшить клинический исход при АЗН:

• Начинать терапию эритропоэтинами (эпоэтин альфа) во время госпитализации, а не после нее. Ожидаемый эффект, по результатам исследования, — снижение риска неблагоприятных исходов на 27 % (с 67 % до 40 %).

• Заменять трансфузии эритроцитов и терапию препаратами железа на ЭСП (эпоэтин альфа), кроме случаев острой кровопотери. Ожидаемый эффект — снижение риска неблагоприятных исходов в 2 раза.

• Контролировать сопутствующие заболевания, особенно хроническую болезнь почек, цирроз печени, ХСН и ИБС, как главные предикторы неблагоприятных исходов.

• Вести динамическое наблюдение пациента, используя методику Jн для персонализированного расчета риска.