Современный взгляд на гепатоцеллюлярную карциному

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенное первичное злокачественное новообразование (ЗНО) печени. О возможностях ранней диагностики этой патологии, современных подходах к лечению ГЦК и собственном опыте в данной области, а также о важности развития онкологического мышления не только у коллег-онкологов, но и у смежных специалистов рассказывает Валерий Владимирович Бредер, доктор медицинских наук, заведующий отделом лекарственного лечения НИИ клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва).

— Начал бы я с того, что наш онкоцентр — уникальное медицинское учреждение не только в России, но и, на мой взгляд, в мире. Здесь есть фундаментальная и экспериментальная наука, большая, активно развивающаяся клиника. Фактически это единый организм, который позволяет вырастать новым, современным идеям — таким, как наш проект междисциплинарной команды по лечению больных раком печени. Эта инициатива уходит корнями в конец 2000‑х, когда к хирургии печени добавилось лекарственное лечение ГЦК. Тогда же были предприняты первые попытки создания междисциплинарных консилиумов. Скажу честно, мы не изобретали их с нуля, а воспользовались международным опытом, который в свое время получили в университетском госпитале Вены под руководством профессора Маркуса Пека, бывшего тогда президентом Европейского общества по заболеваниям печени.

История создания подобного междисциплинарного совета у нас была не самая простая: хирурги работали самостоятельно, интервенционная радиология существовала на тот момент отдельно, а лекарственное лечение только зарождалось. Одновременно с расширением спектра возможностей последнего все последующее десятилетие формировалась наша команда. У нас еще не было отдельных собраний с обсуждениями клинических случаев, какие проводятся сейчас, но это была живая, абсолютно неформализованная команда, которая в конечном счете превратилась в полноценный междисциплинарный коллектив где-то в начале 2020-х. Огромное значение для развития междисциплинарного подхода в клинике и становления «печеночной» команды оказала поддержка директора центра академика Ивана Сократовича Стилиди. Команда большая, она состоит из разных специалистов. Мы открыты к межклиническому взаимодействию: в работе нашего консилиума периодически принимают участие, обращаясь к нам за советом, коллеги из других онкологических учреждений Москвы и России. Всегда можно присоединиться, представить конкретный клинический случай на разбор мультидисциплинарной команды в формате телеконференции или телемоста. Проблема борьбы с опухолями печени предполагает активное вовлечение разных специалистов. Помимо хирургов, которые исторически занимались такими пациентами, сегодня в нашу команду входят специалисты по интервенционной радиологии и лекарственному лечению. Мы не представляем своей работы без полноценного высокопрофессионального диагностического поиска, поэтому вместе с нами работают рентгенологи, которые специализируются на ЗНО печени, патоморфологи, а в некоторых случаях приходится привлекать молекулярных генетиков. Поскольку опухоли печени чаще всего развиваются на фоне другой патологии этого органа, в нашу команду входит гастроэнтеролог, а в последнее время к ней присоединились трансплантологи. Еще есть эндоскописты и радиотерапевты.

— Какие патологии чаще всего приводят к развитию ЗНО печени?

— Это в первую очередь вирусные гепатиты (ВГ), эпидемия которых пришлась в мире на 1960–1980‑е гг. Сегодня такие гепатиты научились профилактировать с помощью вакцинации, вовремя диагностировать и излечивать от них большинство пациентов, не доводя до развития цирроза. А он, как известно, может быть результатом любого воспаления печени — не только вирусного, но и алиментарно-метаболического генеза. Мы стали жить лучше, меньше двигаться, больше есть, поэтому увеличивается распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая в своем исходе также приводит к формированию ГЦК.

Имевшая место ранее стигматизация опухолей печени с ложными представлениями о том, что они развиваются у неблагополучного контингента больных (алкоголиков, наркоманов, злостных курильщиков), в корне неправильна и контрпродуктивна. Среди наших пациентов есть дети, подростки, молодые люди и глубокие старики, которые никогда не пили, не курили и тем более не злоупотребляли запрещенными веществами. Хотя, безусловно, алкоголизм играет свою пагубную роль: есть такое понятие, как социальное пьянство. Что это такое? Типичный пятничный вечер — человек выпил, казалось бы, обычное дело, что тут такого? Но ведь никто не знает своей индивидуальной дозы — сколько нужно спиртного, чтобы сломать систему защиты печени данного конкретного индивидуума. Увы, после каждого приема алкоголя какая-то часть печеночных клеток погибает…

— Насколько уникальна история создания вашей команды?

— В России ничего подобного, на мой взгляд, не было, тем более при опухолях печени. Вообще поставить диагноз ЗНО печени еще 10–15 лет назад было довольно сложно. Качественное изменение ситуации с рентгенологической диагностикой опухолевого поражения этого органа — одно из главных достижений в данной области. Как известно, опухоли печени часто развиваются на фоне цирроза — патологического состояния, которое отличается уплотнением тканей, изменением их рентгенологических характеристик, склонностью к образованию регенераторных узлов.

Это сложный фон не только для рентгенодиагностики. При цирротических изменениях печени врачи иногда даже опасались делать биопсию этого органа. Со временем пришло понимание, что высококачественной рентгенологической диагностики во многих случаях бывает вполне достаточно. Наш рентгенолог, профессор Бэла Михайловна Медведева, превосходно разбирается в опухолях печени. Она подготовила целую команду специалистов, постоянно делится опытом с коллегами из других медицинских учреждений.

Второй принципиально важный момент — мы научились, когда в этом есть необходимость, не опасаться выполнять биопсию, а значит, своевременно получать представление о характере опухоли. У нас работают высококлассные патоморфологи — например, кандидат медицинских наук Екатерина Анатольевна Мороз ведет образовательные курсы по всей стране. Это один из наиболее квалифицированных специалистов в данной области.

Для выбора варианта лечения нужно иметь четкое представление о функциональных резервах печени. Перенесет ли она хирургическое вмешательство, а если нет, то сможем ли мы добиться успеха локальным воздействием на опухоль? Если таких опухолей много, стоит ли избрать тактику их последовательного удаления или же сразу поставить вопрос о трансплантации органа?

— Безусловно, одна из сильных сторон онкоцентра — это развитая и высокоэффективная интервенционная радиология в качестве комплекса методов малоинвазивной диагностики и лечения различных опухолей…

— Данное направление сформировано достаточно давно усилиями академика Бориса Ивановича Долгушина, руководителя Института клинической экспериментальной интервенционной радиологии, одного из подразделений нашего центра. Интервенционной радиологией занимается одна из наиболее профессиональных команд, члены которой являются не только радиологами — они стали еще и онкологами, и это одно из важнейших достижений мультидисциплинарной команды. Для входящих в нее специалистов крайне важны онкологическое мышление, понимание философии оказания онкологической помощи, ее целей и задач не только в целом, но и при лечении конкретного пациента.

Борьба с раком печени невозможна без хирургов. Онкогепатологическая школа онкоцентра создана профессором Ю.И. Патютко, сегодня его ученики продолжают активно развивать хирургию ГЦК и опухолей желчевыводящей системы. А консервативная терапия сосредоточена у нас в отделении лекарственных методов лечения № 3, которым руководит Константин Константинович Лактионов. Сам я лекарственным лечением опухолей печени занимаюсь около четверти века. За это время у нас выросла целая команда химиотерапевтов — замечательных специалистов лекарственного лечения, которым я полностью доверяю.

— Оправдали ли молекулярно-генетические методы ожидания, которые на них возлагали?

— Очень непростой вопрос. Мы стали лучше понимать опухоль, все больше узнавать о ней. Но говорить о том, что мы все поняли, было бы преждевременно: мы находимся в самом начале этого пути. В основе развития опухоли чаще всего лежат варианты молекулярных альтераций или мутаций. Некоторые из них являются активирующими — их проканцерогенное действие, активность с точки зрения формирования и поддержания опухолевой прогрессии доказана. В этом случае можно рассчитывать на таргетную терапию, если для контроля конкретной активирующей мутации создано лекарство. Но если в опухоли прослеживаются, допустим, 25 вариантов молекулярных нарушений, мы никогда не знаем, из-за чего она развилась, и можем только предполагать, какое из них было основным.

Вариантов молекулярных нарушений многие сотни. А классов лекарственных препаратов (ЛП), которые работают в контексте той или иной молекулярной альтерации, очень мало. Похоже на пирамиду, в основании которой находится много мутаций, роль которых нам непонятна, а на самом верху располагается немногочисленная группа таргетируемых молекулярных нарушений, против которых уже созданы соответствующие препараты. Молекулярно-направленная терапия существенно расширила возможности персонализированного лекарственного лечения, позволив продлить жизнь пациентам на многие годы.

— Но речь не идет об излечении…

— К сожалению, в подавляющем большинстве случаев пациенты будут лечиться столько, сколько это лечение переносится, ведь, как правило, у него есть побочные эффекты. Развивается резистентность к одному препарату — мы пытаемся перевести пациента на другой. Все, о чем я сейчас говорю, во многом относится к холангиокарциномам. Для этих внутрипеченочных опухолей описана целая серия молекулярных нарушений, и для некоторых созданы ЛП. Увы, далеко не все они есть в России. К счастью, в этом году в нашей стране впервые зарегистрированы два новых ЛП для лечения больных с холангиокарциномой, которые уже пять лет используются на Западе. В частности, в июне 2025 года прошел регистрацию препарат пемигатиниб, продемонстрировавший эффективность в исследовании FIGHT‑202 и показанный пациентам с холангиокарциномой при наличии перестройки или слияния гена FGFR2 в качестве второй и последующей линии лечения.

А в конце года Минздрав России выдал свидетельство о регистрации препарата ивосидениб, ингибитора мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы‑1 (IDH1), по двум показаниям, одно из которых — местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома в режиме монотерапии у взрослых пациентов с мутацией в гене IDH1 R132, ранее получавших лечение как минимум в рамках одной линии системной терапии.

Всем больным с внутрипеченочной холангиокарциномой мы стараемся выполнять молекулярную диагностику, если видим перспективы противоопухолевого лечения. Конечно, многое зависит от того, как себя чувствует пациент, нет ли критических нарушений функций органов и систем. Если речь идет о печеночной недостаточности, вероятнее всего, мы уже опоздали с противоопухолевым лечением.

— Создаются ли отечественные препараты для ваших пациентов?

— Сложный вопрос. Сегодня в России есть препараты, которые используются в противоопухолевой иммунотерапии. Для молекулярно-направленного лечения у нас ЛП нет. Есть копии зарубежных препаратов, но не более того, потому что это очень непростое дело. Для создания таких ЛП необходим большой объем фундаментальных исследований, которые требуют государственного финансирования и могут проводиться только в крупных фармкомпаниях, имеющих соответствующие ресурсы — финансовые и научно-технические. В этой области нам пока очень сложно конкурировать с зарубежными производителями.

Перспективным направлением являются генно-инженерные разработки. В ближайшее время планируем вплотную заняться клеточными технологиями в сотрудничестве с одной из крупных зарубежных фармкомпаний, которая активно работает на нашем рынке. Идея состоит в том, чтобы освоить уже имеющуюся технологию, а не изобретать ее с нуля, максимально быстро взяв за основу одну из рабочих моделей, которую можно быстро масштабировать и применить на практике. Хотя и о создании собственных новых технологий мы тоже не забываем. Думаю, для наших специалистов тут нет больших трудностей.

— А как насчет создания 3D-принтера, который сможет напечатать новую печень для трансплантации пациенту?

— Красивая история. Биотехнологии очень перспективны, и они будут развиваться. Проблема с дефицитом донорских органов может быть преодолена в том числе и за счет именно таких крупных биотехнологических проектов. Печень — сложнейший орган, но исследователи наверняка найдут способ вырастить из нескольких гепатоцитов часть печени для замены дефектного органа. Надеюсь увидеть это при нашей жизни.

— Поделитесь, пожалуйста, интересным случаем из вашей практики.

— У нас их много. Сегодня возможности лекарственного лечения расширились благодаря активному внедрению иммунотерапии, которая иногда дает потрясающие эффекты вплоть до полного выздоровления. Мы наблюдали один из таких случаев в рамках клинического исследования, начатого в 2018 г. В нем изучалось использование комбинации атезолизумаба и бевацизумаба в терапии ЗНО печени. Одним из участников исследования был пациент предпенсионного возраста с хроническим гепатитом В, о котором он случайно узнал, когда у него была обнаружена неоперабельная опухоль с поражением большей части печени и вовлечением крупных сосудов. В результате двухлетней терапии указанной комбинацией ЛП опухоль сократилась настолько, что пациенту выполнили радикальную операцию. При этом опухоли как таковой в удаленном органе не было. До сих пор задаю себе вопрос: стоило ли вообще прибегать к хирургическому вмешательству, если вся опухоль погибла в результате иммунотерапии? С момента операции прошло почти пять лет. Пациент жив, без признаков болезни. Хотя изначально ситуация выглядела абсолютно безнадежной — ожидаемая продолжительность жизни в тот момент не превышала 4–6 месяцев. И таких примеров много! Благодаря появлению активных режимов иммунотерапии рака печени во всем мире сейчас активно разрабатываются программы предоперационного лечения, включающие в себя иммунотерапию.

— Ранняя диагностика ЗНО — залог успешного лечения. Как обстоят дела в этом отношении при опухолях печени?

— Проблема в том, что они очень долго развиваются бессимптомно. Это приводит к поздней диагностике. В печени нет нервных окончаний. Пока ее капсула растягивается в процессе роста опухоли, пациент не ощущает признаков неблагополучия. По статистике, 70 % пациентов с опухолями печени умирают в течение первого года наблюдения из-за далеко зашедшего патологического процесса с серьезными нарушениями функции печени или развитием осложнений со стороны самой опухоли. К счастью, сегодня диагностика ЗНО печени становится все более ранней, в том числе благодаря скрининговым обследованиям.

Думаю, никому не нужно объяснять, что выявление опухолевого заболевания на ранней стадии — главное условие эффективного лечения. В этом случае хирурги могут безопасно выполнить радикальную резекцию пораженной части печени, а при наличии цирроза — трансплантацию органа. При противопоказаниях к операции используют интервенционные радиологические пособия. При локальном неоперабельном процессе один или несколько узлов опухоли одновременно или последовательно могут быть подвергнуты процедуре трансартериальной химиоэмболизации. Однако, если по данным рентгенографии налицо инфильтративный процесс или множественное мелкоочаговое поражение печени, операция и эмболизация будут неэффективны. Такому пациенту необходимо лекарственное лечение — как правило, комбинированная иммунотерапия, позволяющая сократить объем опухоли, создавая условия для ее возможной резекции или трансплантации печени. Наши исследования в этом направлении демонстрируют эффективность и безопасность такого комплексного подхода.

Сегодня в арсенале химиотерапевта много эффективных и доступных опций лечения распространенного рака печени: иммунотерапия, препараты с антиангиогенным и антипролиферативным эффектом. Рациональное и последовательное лечение согласно клиническим рекомендациям позволяет долго и эффективно контролировать болезнь.

— Существуют ли методы профилактики рака печени?

— В первую очередь это уверенность в том, что у пациента нет вирусного гепатита. При его выявлении больному необходимо пройти курс соответствующей терапии. Вирусный гепатит С сегодня излечивается в 99 % случаев. Главное — не затягивать с терапией. К сожалению, выздоровление от вирусного гепатита С не означает полного исключения риска развития рака печени, особенно при уже сформировавшемся циррозе, поэтому необходимо дальнейшее наблюдение за такими пациентами, а оно не всегда ведется.

Вирусный гепатит В (ВГВ) в европейской части России менее распространен, но за Уралом — в Сибири и на Дальнем Востоке — таких случаев больше. При этом радикального лечения ВГВ не предложено, нужна постоянная противовирусная терапия. Конечно, лучшая профилактика — вакцинация против ВГВ.

В остальном совет столь же банальный, сколь и действенный — это здоровый образ жизни и забота о собственном здоровье. Врачи должны внушать пациентам, что их здоровье во многом в их собственных руках: отказ от вредных привычек, контроль хронических заболеваний и массы тела. Если пациенту не удается нормализовать вес, нужно обратиться к эндокринологу: сегодня есть методы коррекции массы тела.

С повышенным риском развития ЗНО печени ассоциировано курение. Комбинация негативных факторов, которые в итоге приводят к появлению опухоли, у каждого пациента своя. Никто не знает, какой вклад в формирование онкологического заболевания вносит каждый фактор: сколько и что курит человек, что он ест, каким воздухом дышит, какую воду пьет, какая у него наследственность…

К сожалению, в России пока нет системы скрининговых программ для выявления рака печени. Нам необходима государственная программа — как в Японии и на Тайване, где больше половины ЗНО печени обнаруживаются на ранних стадиях. Для этого необходимо регулярно проходить УЗИ, проверять серологические маркеры, сдавать анализ крови. Пациентам с циррозом печени обследоваться подобным образом нужно каждые 3–6 месяцев, причем УЗИ им следует проходить на хорошем оборудовании экспертного уровня, а МРТ с контрастным усилением выполнять в специализированных центрах.

Пока эти требования не выполняются, заболеваемость ЗНО печени будет возрастать. Статистика свидетельствует об увеличении распространенности этой патологии. При обнаружении любого объемного образования в печени необходимо удостовериться, что это не злокачественная опухоль. Сталкиваясь с локализованным процессом, следует исходить из того, что мы часто видим лишь верхушку айсберга.

Для правильной и качественной диагностики и лечения таких пациентов нужно создавать и развивать на местах свои мультидисциплинарные команды. Знания не универсальны, и они постоянно накапливаются. Наверняка ваш коллега — инфекционист, морфолог или рентгенолог — знает больше вас в своей области. Посоветоваться с ними в нужное время, а лучше собраться всем вместе — это верный способ поставить правильный диагноз и подобрать необходимое лечение. Если на местах нет такой возможности, следует обращаться за телемедицинской консультацией в региональные, межрегиональные и федеральные центры или направлять пациента в эти учреждения в явочном порядке. Только так можно качественно улучшить результаты лечения.

И последнее — поиск ранних ЗНО. Да, это не является обязательным в работе онколога. Скрининг должны проводить терапевты, инфекционисты, гастроэнтерологи. Но вот факт: мы с коллегами провели исследование в Красноярском крае с помощью кабинета скрининговых программ онкодиспансера. Разработали программу по раннему выявлению рака печени, приглашали на обследование пациентов, наблюдавшихся инфекционистами и гастроэнтерологами. Красноярские онкологи под руководством главного врача Руслана Александровича Зукова проводили лабораторную и инструментальную диагностику, что позволило в ряде случаев выявить рак печени на ранних стадиях. На мой взгляд, это обнадеживающий и эффективный опыт, который полезно перенять и другим регионам.

                                                                                                                                                                    Наталия Лескова

                                                                                                                                                                     Автор фото: Наталия Попова