Результаты исследования TRUST: почему не хочется кричать «ура»?

Первое рандомизированное исследование доказало преимущество инициальной циторедукции (по сравнению с интервальной) при раке яичников. Но почему же не хочется кричать «ура»?

НЕ РАНО И НЕ ПОЗДНО

Рак яичников (РЯ) до настоящего времени остается одним из основных «убийц» женского населения, что в значительной части связано с его бессимптомным течением и выраженной распространенностью опухолевого процесса на момент первоначального диагноза у многих пациенток. И именно в отношении этой категории больных (III–IV стадии) на протяжении длительного времени существовала терапевтическая дилемма, касающаяся оптимального времени выполнения хирургического вмешательства. 

Всеми признавалось, что целью операции является полная или хотя бы оптимальная циторедукция, но существовало два возможных подхода к ее достижению: проведение циторедуктивной операции up-front до начала химиотерапии (ХТ) или в ее процессе, после нескольких курсов «неоадъювантной» ХТ (интервальная циторедукция). Изначально казалось, что эти подходы могут существовать параллельно и подстраиваться под клиническую ситуацию: инициальная циторедукция для тех, кто заведомо может быть оперирован без проблем и рисков тяжелых последствий (стома, множественные резекции и анастомозы и т.д.), для остальных же — интервальная циторедукция, то есть проведение операции в гораздо лучших условиях, обусловленных сокращением объема опухолевого поражения за счет предоперационной ХТ.

Однако нарастающий объем непрямых доказательств (полученных в рамках ретроспективного анализа данных), свидетельствующих о том, что при проведении инициальной циторедукции в экспертных клиниках с высокой хирургической активностью удается добиться значимо лучших результатов (разница в медиане выживаемости достигала нескольких лет), привел к формированию групп экспертов-энтузиастов такого подхода, весьма убедительно отстаивающих преимущество инициальной циторедукции.

Рандомизированные исследования, не показавшие преимуществ инициальной циторедукции, подвергались справедливой критике за дефекты дизайна (в число их участников включались клиники с малым хирургическим опытом, не было четких критериев оценки реального объема циторедукции и т.д.) и крайне плохие отдаленные результаты в обеих сравниваемых группах (как в группе инициальной, так и в группе интервальной циторедукции). Сомнения же в возможности влияния селекции пациентов в нерандомизированных исследованиях, показавших выигрыш инициальной циторедукции, гасились гигантской разницей в выживаемости и весьма логичными аргументами о связи между результатами и экспертным хирургическим уровнем клиник.

В итоге, хотя в клинических рекомендациях (отечественных и зарубежных) сохранялись оба подхода (и инициальная, и интервальная циторедукция), практически общепринятым стало считаться, что инициальная циторедукция должна выполняться фактически на грани физической переносимости операции, несмотря ни на какие «потери» пациентки, а место для интервальной циторедукции отводилось лишь в ситуации, когда инициальная в оптимальном объеме оценивалась как несовместимая с жизнью.

И вот на конгрессе ASCO — 2025 наконец были озвучены результаты работы, впервые доказавшей преимущество инициальной циторедукции и при этом лишенной ключевых недостатков, за которые критиковались предыдущие рандомизированные исследования.

ОПТИМАЛЬНОЕ ВРЕМЯ

Исследование TRUST ставило целью определить оптимальное время проведения циторедуктивной хирургии у пациенток с резектабельным распространенным РЯ, находящихся в состоянии, потенциально позволяющем перенести хирургическое вмешательство подобного объема. Крайне важным было то обстоятельство, что по условиям исследования пациенткам предстояло получать лечение в центрах, рутинно использующих надлежащий контроль за качеством проведенного хирургического вмешательства. Критерии оценки его качества основывались на руководстве European Training Centre in Gynaecological Oncology certification («Сертификация Европейского учебного центра по гинекологической онкологии») и включали оценку процесса и результатов циторедуктивной хирургии в операционной, а также оценку качества подготовки хирургического персонала и инфраструктуры клиники. Кроме того, все участвующие центры имели высокую частоту выполнения полных инициальных циторедукций (как минимум 50 % полных циторедукций при FIGO IIIB–IVB) и высокую хирургическую активность при РЯ (как минимум 36 циторедуктивных операций в год).

В рамках исследования 688 пациенток были рандомизированы на получение инициальной циторедукции с последующим проведением шести циклов стандартной внутривенной ХТ или на инициальное проведение трех циклов ХТ с последующим выполнением интервальной циторедукции и еще трех циклов послеоперационной ХТ. Большинство пациенток, включенных в исследование, имели стадию заболевания IIIС по FIGO. Следует отметить высокую мотивированность хирургов на выполнение полной циторедукции в обеих группах. Медиана времени хирургического вмешательства составила 5,5 часа в группе первичной циторедукции и 4,5 часа — в группе интервальной циторедукции. Об этом же свидетельствует и высокая частота выполнения полных циторедукций, составившая 70 % при инициальной операции и 85 % в группе, подвергнутой циторедуктивной хирургии после трех циклов ХТ.

На момент анализа в группе инициальной циторедукции произошло 219 (64 %) неблагоприятных событий (прогрессия заболевания или смерть) для выживаемости без прогрессирования (ВБП), в то время как в группе интервальной циторедукции неблагоприятные события были отмечены у 253 (74 %) пациенток. Медиана ВБП в группе инициальной циторедукции составила 22,1 мес по сравнению с 19,7 мес в группе интервальной циторедукции (ОР 0,80; p = 0,018).

Таким образом, впервые в рамках рандомизированного исследования было доказано статистически значимое преимущество первичной циторедукции над интервальной. Дополнительно было показано, что спустя 5 лет после рандомизации в 2 раза больше больных, получивших инициальную хирургию, оставались без признаков возврата заболевания — 23 % против 11 % в группе интервальной циторедукции. В числовом выражении общая выживаемость (ОВ) также была выше в группе, получавшей инициальную хирургию: медиана ОВ составила 54,3 мес против 48,3 мес в группе интервальной циторедукции, однако эти различия не достигли статистической значимости (ОР 0,89; р = 0,24).

Примечательно, что в обеих группах пациентки, у которых удалось добиться полной циторедукции, имели лучшую выживаемость, но с сохранением тенденции к лучшим результатам в группе инициальной операции: медиана ВБП равнялась 27,9 против 21,8 мес в группе интервальной циторедукции (ОР 0,69; р = 0,0009), медиана ОВ — 67,0 против 55,0 мес соответственно (ОР 0,80; р = 0,0521). Дополнительный субанализ показал, что выигрыш от первичной циторедукции наблюдался лишь в группе пациенток с III стадией РЯ — медиана ВБП составила 26,3 мес против 21,4 мес в группе интервальной хирургии (ОР 0,73; р = 0,005), медиана ОВ — 63,7 vs 53,2 мес соответственно (ОР 0,84; р = 0,14). При IV стадии заболевания время проведения хирургического вмешательства не влияло ни на ВБП (ОР 1,01; 95 % ДИ 0,74–1,38), ни на ОВ (ОР 0,97; 95 % ДИ 0,71–1,33).

Хотя инициальная хирургия ожидаемо имела свою «цену» — частота осложнений при выполнении операции up-front составила 18 % против 12 % в группе интервальной циторедукции, 30‑дневная постоперационная летальность составила менее 1 % в обеих группах. Сопоставимым в обеих группах оказалось и качество жизни пациенток, но при этом, как отмечалось во время обсуждения доклада, частота наложения кишечных стом была в 2 раза выше в группе инициальной хирургии.

СМЕШАННЫЕ ЧУВСТВА

Итак, наконец — окончательная победа инициальной хирургии? Формально — да: показано статистически значимое преимущество, хотя только в отношении ВБП. Плюс — гораздо больше больных в длительной полной неподдерживаемой ремиссии. Плюс — вроде бы не такая высокая «цена» для пациенток: малая частота фатальных осложнений, одинаковое качество жизни (хотя для значимо большего числа больных с инициальной циторедукцией — жизни со стомой). Ура? Увы, почему-то исследование все же вызывает смешанные чувства… Очевидно, что пусть и статистически значимый, но равный 2,4 мес выигрыш в ВБП, мягко говоря, несколько ниже ожиданий. И выигрыш этот был получен в клиниках, реально способных обеспечить адекватную хирургию без тяжелых последствий.

А вот достаточен ли он для того, чтобы по-прежнему принуждать к попытке инициальной хирургии даже на грани фола для большинства больных с III–IV стадией болезни в обычных региональных клиниках? Не уверен. Особенно если наложить на это исследование (точнее, на его результаты) шкалу оценки клинической пользы RUSSO. Да, она разработана для лекарственного лечения, но, по здравой логике, это шкала оценки магнитуды выигрыша от метода лечения — без разницы, хирургического, лучевого или лекарственного.

Список литературы находится в редакции