ASCO — 2025: тихая эпидемия, или Как мы будем бороться против рака мочевого пузыря в ближайшие десятилетия

Когда речь заходит об онкологии, в медийном пространстве вспоминают обычно о раке легких, молочной железы или меланоме. Но есть злокачественное новообразование (ЗНО), о котором говорят меньше, хотя оно ежегодно уносит десятки тысяч жизней. Речь идет о раке мочевого пузыря (РМП), заболеваемость которым объявлена экспертами ASCO тихой эпидемией ближайших двадцати лет.

Уже сегодня РМП считается одной наиболее распространенных злокачественных онкоурологических патологий, занимающей седьмое место по частоте встречаемости среди ЗНО у мужчин и семнадцатое — у женщин. По прогнозам, к 2040 году число новых случаев РМП и уровень смертности от него увеличатся на 72,8 % и 86,6 % (до 991 тысячи и 397 тысяч случаев в год) соответственно. Подсчитано, что для снижения заболеваемости РМП и смертности от этого ЗНО необходимо ежегодное сокращение показателей на 3 % и 4 % соответственно. Несмотря на достигнутый прогресс, лечение РМП остается сложной задачей, требующей преодоления резистентности к химиотерапии (ХТ), улучшения результатов терапии пациентов с метастатическим РМП и минимизации калечащих хирургических вмешательств, которые могут значительно ухудшить качество жизни пациентов. Данные проблемы были в центре внимания участников 61‑го ежегодного конгресса Американского общества клинической онкологии (ASCO — 2025), прошедшего с 30 мая по 3 июня 2025 года в Чикаго.

РОЛЬ ИММУНОТЕРАПИИ

Лечение мышечно-инвазивного РМП (МИРМП), образно говоря, напоминает стрельбу из пушки по воробьям. Агрессивная ХТ, тяжелые операции, а затем мучительное ожидание: вернется ли болезнь? Поэтому в исследовании NIAGARA была предпринята попытка оценить, как повлияет на ситуацию добавление периоперационной терапии дурвалумабом в сочетании с ХТ и иммунной терапией (ХИТ) по сравнению со стандартной ХТ при МИРМП. На конгрессе ASCO — 2025 представили результаты этой работы. Ее основными конечными точками стали бессобытийная выживаемость (БСВ) и патоморфологический полный ответ (pCR), причем оба показателя были значительно выше в группе, получавшей ХИТ. Известно, что достижение pCR напрямую связано с улучшением долгосрочных результатов у пациентов с МИРМП. В исследовании NIAGARA полный патоморфологический ответ был зафиксирован у 37,3 % пациентов в группе ХИТ и у 27,5 % — в группе ХТ (р = 0,0005). Возможно, разница около 10 % не столь велика, но за ней стоят судьбы пациентов, у которых после ХИТ в удаленном мочевом пузыре не находили ни одной злокачественной клетки и которые вместо прогнозируемого рецидива через два года живут без РМП уже пятый год.

В подгруппе пациентов с pCR медиана времени до рецидива не достигнута ни в одной из групп, тогда как у пациентов без pCR медиана времени до прогрессирования составила 34,7 месяца в группе ХИТ и 22,8 месяца — в группе ХТ (ОШ 0,77; 95 % ДИ 0,631–0,948). Медиана общей выживаемости (ОВ) пока не достигнута ни в одной из подгрупп (рис. 2). Поскольку исследование еще продолжается и медиана времени наблюдения невелика, окончательные выводы о влиянии периоперационного дурвалумаба на ОВ делать пока рано (рис. 1). Интересно сравнение этих данных с рандомизированным исследованием VESPER, в котором частота pCR составила 36 % при использовании GC и 42 % — при ddMVAC, а в исследовании NIAGARA в группе ХИТ этот показатель достиг 37 %. Возникает вопрос: насколько важна иммунотерапия на предоперационном этапе? Возможно, ее стоит использовать только у пациентов без pCR? Обсуждение этого вопроса продолжится на ASCO — 2026, а пока он остается открытым.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

Когда речь заходит о HER2‑позитивных опухолях, многие сразу вспоминают рак молочной железы. Однако тот же рецептор есть и в мочевом пузыре, что делает РМП особенно агрессивным. Долгие годы такие пациенты не получали специального лечения — стандартная ХТ работала плохо, а попытки использовать трастузумаб проваливались. Казалось, HER2‑позитивный РМП — тупиковая ветвь противоопухолевой терапии. Однако на ASCO GU — 2025 были представлены данные, которые могут изменить подход к лечению таких пациентов. Речь идет о комбинации двух препаратов: диситамаба ведотина (таргетного препарата нового поколения) и торипалимаба.

Как работает эта схема? Диситамаб ведотин доставляет химиопрепарат в злокачественные клетки с рецептором HER2 на поверхности, а торипалимаб способствует активации Т-лимфоцитов, целенаправленно воздействующих на оставшиеся клетки опухоли. Подобная двойная атака оказалась куда эффективнее, чем все предыдущие подходы к терапии РМП: у 63,6 % пациентов после такого лечения достигался полный патоморфологический ответ. Для сравнения: стандартная ХТ дает подобный результат лишь в 30–40 % случаев. Особенно хорошо отвечали пациенты с ранними стадиями РМП, у которых полное исчезновение опухоли наблюдалось в 85,7 % случаев. Хотя исследование еще продолжается и окончательные выводы делать рано, уже сейчас ясно: у 92,5 % пациентов, прооперированных по поводу РМП, через год после лечения не обнаруживается признаков болезни. Это серьезный прорыв, учитывая, что HER2‑позитивные опухоли традиционно считаются наиболее сложными в лечении.

Конечно, у авторов работы все еще остаются вопросы. Выборка исследования пока небольшая — всего 47 пациентов. Неизвестно, как будет вести себя болезнь через 3–5 лет. Но уже сейчас понятно, что обнаружено слабое место HER2/neo-позитивного РМП, и это можно считать удачей.

УДАЧНАЯ КОМБИНАЦИЯ

Когда в 2023 году на ESMO впервые заговорили о комбинации энфортумаба ведотина (EV) и пембролизумаба (P) при метастатическом РМП, многие онкологи отнеслись к этой информации с осторожным оптимизмом. Сейчас, спустя почти два с половиной года наблюдений, можно утверждать, что это не очередной экспериментальный режим, а новый стандарт лечения. Последние данные исследования EV‑302 обнадеживают:

• 12 % пациентов продолжают получать терапию спустя 29 месяцев — весомая для этого заболевания цифра;

• каждый третий больной достигает полного ответа;

• среди пациентов с полным ответом 95,4 % остаются живы через два года.

Особенно радует, что комбинация сохраняет эффективность при разных локализациях:

• 28,6 % полных ответов получены при опухолях верхних мочевых путей;

• 31 % — при поражении нижних отделов;

• 50 % (!) — у пациентов с метастазами в лимфоузлах.

Дополнительно проведен эксплораторный анализ данных пациентов, ответивших на терапию EV + Р. Как известно, достижение полного клинического ответа часто критикуется как суррогат общей выживаемости, которому придается слишком большое значение. Анализ EV‑302 показывает, что комбинированная терапия EV + P удваивает частоту достижения клинического полного ответа (cCR), повышая ее с 14,5 % до 30,4 %. Более того, наличие полного ответа коррелирует со значительным увеличением ОВ (ОШ 0,37; 95 % ДИ 0,17–0,80), а на двухлетней отметке живы 95,4 % таких пациентов.

Также анализировалось влияние снижения дозы препаратов на исходы. Скорректированный регрессионный анализ показал статистически значимое улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания и ОВ пациентов, получавших уменьшенную дозу EV. В частности, снижение дозы ассоциировалось с уменьшением риска прогрессирования (HR 0,48; p = 0,019) и смерти (HR 0,53; p = 0,038). Интересно отметить, что результаты оказались даже лучше по сравнению с таковыми при использовании полной дозы.

Таким образом, комбинация EV + P продолжает закрепляться как новый стандарт первой линии терапии у этого контингента пациентов. В реальной практике начали появляться работы по оценке токсичности терапии и ее влияния на выживаемость пациентов. Так, исследование КП продемонстрировало частоту кожных реакций любой степени у 60 %, нейропатии — у 47 %, офтальмологических нарушений — у 28 %, гипергликемии — у 14 %, пневмонита — у 2 % участников. Лечение было прекращено из-за токсичности примерно у 20 % пациентов с нейропатией и у меньшего числа — при кожных или офтальмологических реакциях. Гипергликемия и пневмонит не приводили к отмене терапии. У пациентов, наблюдавшихся ≥3 месяцев, наличие кожных реакций было связано со статистически значимым улучшением ОВ (HR около 0,40), что говорит о необходимости мониторинга и коррекции дозы препаратов, особенно у пожилых и ослабленных больных.

Также актуален вопрос о дальнейшем лечении после прогрессирования на этой комбинации: изучена эффективность цитотоксической терапии у 62 пациентов после прогрессирования на комбинации EV + P в реальной практике. В целом около половины из них отвечали на лечение (~50 %), причем полные ответы были редки — менее 6 %. Не выявлено существенных различий между режимами цисплатина и карбоплатина по ответам или выживаемости; медиана ВБП составила около 4,6 мес. В целом результаты подтверждают роль EV + P как перспективного варианта терапии первой линии для таких пациентов.

С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ИИ

Мы не смогли пройти мимо анализа искусственным интеллектом (ИИ) основных исследований, представленных на ASCO — 2025. Киберсистема по-своему оценивает основные направления лечения МИРМП. 

Прогресс в терапии данного ЗНО

• ХИТ с дурвалумабом: исследование NIAGARA показывает значительное улучшение бессобытийной выживаемости (БСВ) и патоморфологического полного ответа (pCR) при использовании дурвалумаба в сочетании с химиотерапией. Это свидетельствует о том, что иммунотерапия может значительно улучшить результаты лечения МИРМП.

• Таргетная терапия HER2‑позитивного РМП: комбинация диситамаба ведотина и торипалимаба демонстрирует высокий уровень полного патоморфологического ответа (63,6 %) у пациентов с HER2‑позитивным РМП, что открывает новые перспективы для лечения больных с этим агрессивным ЗНО.

• Комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба: исследование EV‑302 подтверждает, что комбинация EV + P является новым стандартом первой линии терапии метастатического РМП, демонстрирующим высокую частоту полных ответов и значительное увеличение общей выживаемости.

Важность патоморфологического полного ответа (pCR)

• Достижение pCR напрямую связано с улучшением долгосрочных результатов у пациентов с МИРМП. Анализ исследования NIAGARA показывает, что у больных с pCR медиана времени до рецидива не достигнута.

• В исследовании EV‑302 наличие полного ответа коррелирует со значительным увеличением ОВ: на двухлетней отметке живы 95,4% таких пациентов.

Индивидуализация лечения и факторы прогноза

• Анализ EV‑302 показывает, что снижение дозы препаратов EV + P может улучшить исходы лечения, что свидетельствует о важности мониторинга и коррекции дозы, особенно у пожилых пациентов.

• Эффективность EV + P сохраняется при различных локализациях опухоли, что позволяет адаптировать лечение к конкретным потребностям пациента.

• Наличие кожных реакций на терапию EV + P связано со статистически значимым улучшением ОВ, что говорит о необходимости мониторинга побочных эффектов.

Потенциал для дальнейших исследований и оптимизации лечения

• Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной роли иммунотерапии на предоперационном этапе (например, только для пациентов без pCR).

• Следует изучить механизмы устойчивости к терапии и разработать новые стратегии для пациентов с прогрессированием после лечения EV + P.

• Требуются более масштабные исследования для подтверждения эффективности и безопасности новых комбинаций, таких как диситазумаб ведотин и торипалимаб.

Для решения проблемы РМП искусственный интеллект может быть использован:

• при анализе больших массивов данных, полученных в клинических исследованиях, для выявления факторов, влияющих на прогноз заболевания, и предсказания ответа на терапию;

• в разработке новых препаратов и их комбинаций, а также в оптимизации режимов дозирования для минимизации токсичности и повышения эффективности;

• для мониторинга состояния пациентов и раннего выявления признаков прогрессирования заболевания, что позволит своевременно корректировать лечение и улучшать его результаты.

Задав ИИ вопросы о том, как будут выглядеть через 10 лет диагностика и лечение МИРМП, мы усреднили и систематизировали ответы:

• Генетическое и молекулярное профилирование опухолей станет стандартом. Лечение будет подбираться индивидуально, на основе мутаций, экспрессии белков, характеристик микроРНК и других биомаркеров конкретной опухоли. Это повысит эффективность терапии и снизит побочные эффекты.

• Сейчас уже используются ингибиторы контрольных точек (например, анти-PD‑1, анти-PD-L1). В будущем появятся более специфические иммунопрепараты, вакцины против опухолей, варианты Т-клеточной терапии (например, CAR-T), адаптированные для солидных опухолей, включая РМП.

• Технологии CRISPR и другие методы будут применяться для коррекции мутаций в клетках мочевого пузыря или усиления иммунного ответа против опухоли.

• Наночастицы будут точечно доставлять химиопрепараты или генные агенты непосредственно в опухолевые клетки, минимизируя воздействие на здоровые ткани.

• Вместо цистоскопии и инвазивных биопсий будут использоваться анализы крови и мочи для выявления циркулирующей ДНК опухоли и мониторинга ответа на лечение.

• Расширятся возможности по избежанию радикальной цистэктомии — например, за счет комбинации локальной терапии, иммунотерапии и высокоточной радиотерапии.

• ИИ будет активно использоваться для диагностики, прогнозирования течения заболевания, подбора схем лечения и мониторинга эффективности.

На первый взгляд кажется, что ответы ИИ достаточно обтекаемы и не внесут большого вклада в борьбу с РМП. Однако кибераналитика позволяет выиграть время, чтобы уделить больше внимания пациенту, учитывая, какой объем информации, данных исследований по контролю всех рисков и методов лечения будет стратифицирован за какие-то двадцать лет.

Несмотря на сложные эпидемиологические прогнозы, оптимизм в отношении эффективности будущего лечения РМП вполне обоснован. Прогресс в иммунологии и молекулярной биологии, а также активное внедрение персонализированных подходов к терапии позволяют надеяться на существенное улучшение результатов лечения РМП и уменьшение риска инвалидизации пациентов, которым показана радикальная цистэктомия.